Wie maakt het eerste embryo-model?

Het wetenschappelijke onderzoek naar embryo’s uit het lab gaat razendsnel. De afgelopen maanden belandde het in een stroomversnelling en onderzoekers publiceerden het ene na het andere artikel. Deze week presenteerden onderzoekers van het Weizmann Institute of Science uit Israël het meest complete model tot nu toe. “Dit lijkt verbazingwekkend veel op een menselijk embryo”, zegt stamcelonderzoeker Susanne van den Brink (IMIM Hospital del Mar Medical Research Institute, Barcelona).

De Israëlische onderzoeker Jacob Hanna en collega’s maakten met behulp van menselijke stamcellen een embryo-model dat er bijna hetzelfde uitziet als een natuurlijk embryo van 14 dagen oud. Het gaf zelfs het HCG-hormoon af; het hormoon waardoor een zwangerschapstest positief kleurt. “Dit is zeer indrukwekkend, zeer grondig onderzoek”, zegt hoogleraar Ontwikkelingsbiologie Alfonso Martinez Arias van de Universitat Pompeu Fabra in Barcelona. “Na de valse starts en claims van een paar maanden geleden hebben we nu het bewijs dat het mogelijk is om met behulp van stamcellen een embryo-model te maken dat lijkt op een menselijk embryo van 14 dagen oud.”

Martinez Arias doelt op de commotie die ontstond nadat de Guardian op 14 juni een artikel publiceerde met de kop ‘Synthetische menselijke embryo’s gecreëerd’. En in de eerste zin: ‘Een baanbrekende vooruitgang die de noodzaak van ei- en spermacellen omzeilt’. Het was het begin van een kleine mediastorm en een wetenschappelijke wedloop. De winnaar? De eerste die een ‘synthetisch menselijk embryo’ maakt. Of, zoals wetenschappers liever zeggen, een niet van echt te onderscheiden ‘embryo-model’. Volgens Arias en Van den Brink is Hanna de onbetwiste winnaar.

Geen echte mensen

Daar leek het een paar maanden geleden nog niet op. Die 14 juni presenteerde ontwikkelingsbioloog Magdalena Zernicka-Goetz haar nieuwste resultaten op een congres in Boston. Die resultaten waren op dat moment nog niet gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift, en dus nog niet beoordeeld door vakgenoten. De Guardian was erbij en schreef desondanks diezelfde dag nog het artikel.

Na dat stuk volgden vele andere artikelen en mediaberichten . “De telefoon stond hier roodgloeiend”, zegt zegt Van den Brink die zelf ook aan embryomodellen werkt. “Talloze journalisten wilden weten wat wij van de resultaten vonden. Maar het stomme was dat wij er niets over konden zeggen, omdat er geen paper was waarin de resultaten stonden.”

In de podcast ‘War Room’ van voormalig Trump-adviseur Steve Bannon, die bekendstaat om het verspreiden van desinformatie, zei schrijver Joe Allen: ‘synthetische baby’s zijn de volgende gruwel.’

Het waren precies dit soort negatieve reacties waar de internationale vereniging voor stamcelonderzoek (ISSCR) bang voor was. Op 26 juni brachten ze een persbericht naar buiten waarin ze schreven: ‘In tegenstelling tot sommige recente mediaberichten waarin dit onderzoek wordt beschreven, raadt het ISSCR het gebruik van de term ‘synthetisch embryo’ af om embryomodellen te beschrijven, omdat deze onnauwkeurig is en verwarring kan veroorzaken. Geïntegreerde embryomodellen zijn noch synthetisch, noch embryo’s.’ Ze schrijven verder dat deze modellen, ondanks dat ze aspecten van de vroege ontwikkeling van menselijke embryo’s kunnen nabootsen, zich niet kunnen en zullen ontwikkelen tot echte mensen.

Grote krantenkoppen

Wetenschappers in het veld begonnen zowel de media als elkaar af te vallen. “Dit is geen serieuze wetenschap en zeer slechte journalistiek”, zei stamcelbioloog Jacob Hanna een dag na het verschijnen van het Guardian-artikel tegen de Spaanse krant El País. Martinez Arias zei tegen dezelfde krant: “Dit vakgebied heeft de slechte gewoonte om grote krantenkoppen te halen die niet overeenkomen met de werkelijkheid. Ik vermoed dat dit hier weer een voorbeeld van is.”

“Die berichten waren overdreven en gehypet”, zegt Van de Brink nu over de berichten. “Het was voor mij een goed voorbeeld van hoe communicatie met de media níét moet. Het had bovendien ook interessante gevolgen in ons vakgebied.”

Ze wijst onder andere op het feit dat onderzoekers zoals Martinez Arias op X (voorheen Twitter) om de resultaten van Zernicka-Goetz begonnen te vragen. Op 15 juni publiceerde Zernicka-Goetz haar voorlopige resultaten op bioRxiv, een website voor wetenschappelijk onderzoek dat nog niet in een tijdschrift gepubliceerd is. “Wat heel bijzonder was, is dat door die Twitter-berichten andere onderzoeksgroepen ineens ook hun voorpublicaties online gooiden”, zegt Van den Brink. “Alsof iedereen de eerste wilde zijn.”

Onderzoeksgroepen buitelden over elkaar met voorpublicaties van vergelijkbaar onderzoek als dat van Zernicka-Goetz. Op dezelfde dag dat Hanna El País te woord stond, publiceerde hij zelf zijn laatste resultaten op de voorpublicatiewebsite. Ook twee Amerikaanse onderzoeksgroepen zetten in de dagen die volgden hun resultaten online, net als een Chinese onderzoeksgroep. Twee van die vier studies werden deze zomer in Nature gepubliceerd, net als het onderzoek van Zernicka-Goetz waar alles mee begon. Deze week kwam daar dus het onderzoek van Hanna bij, dat eveneens in Nature verscheen.

Geen doorbraak

De onderzoeksresultaten die tot deze week werden gepubliceerd zijn allemaal zeker interessant, maar ik zou ze geen doorbraak willen noemen”, zegt Van den Brink. “Het zijn mooie nieuwe stapjes in een vakgebied dat continu in ontwikkeling is. Toen ik de nieuwsitems zag, dacht ik dat het om complete embryo’s ging die de gastrulatiefase (zie kader, red.) nabootsen, maar dat bleek helemaal niet zo te zijn.” Het onderzoek van Hanna dat deze week verscheen, durft ze wel een doorbraak te noemen, ondanks dat ook die de gastrulatiefase nog niet nabootst. “Dit model lijkt sterk op een echt menselijk embryo van 14 dagen oud.”

De onderzoekers van alle vijf publicaties werkten met embryonale stamcellen; cellen die nog tot alle celtypen uit kunnen groeien. Ze verdeelden die cellen in drie tot vier groepjes en gaven de groepjes aan welke richting ze op moesten ontwikkelen. Zernicka-Goetz deed dat door een deel van de cellen genetisch aan te passen. Hanna deed dat met chemische stoffen. Daarna brachten alle onderzoeksteams de cellen weer bij elkaar, waarna de cellen spontaan een bolletje vormden met verschillende celtypen.
“Het feit dat Zernicka-Goetz die cellen zo sterk genetisch bewerkt heeft, maakt haar model erg kunstmatig”, vindt Van den Brink. Door die bewerking zijn bepaalde genen actiever dan ze in een normaal embryo zijn. “Het kan best zijn dat de cellen hiervan sterk in de war raken en de vraag is wat het je leert over de natuurlijke embryonale ontwikkeling.”

Ziektes onderzoeken

En dat is nou net het doel van zulke embryo-modellen. Ze kunnen leren wat er met een menselijk embryo gebeurt in de fase na de innesteling en tijdens die belangrijke gastrulatiefase. Naast dat dit fundamenteel interessante kennis is, hopen onderzoekers te ontdekken waarom naar schatting zestig procent van de zwangerschappen binnen twee weken na de bevruchting misgaat. Als onderzoekers beter weten wat er in deze fase gebeurt en wat een embryo op dat moment nodig heeft, kunnen ze wellicht voorkomen dat zoveel zwangerschappen misgaan.

Daarnaast hopen onderzoekers meer te weten te komen over hoe bepaalde spierziektes en hartaandoeningen ontstaan. Ook kunnen de modellen gebruikt worden om toxische tests op uit te voeren. Zo kunnen onderzoekers bepalen of bepaalde medicijnen gevaarlijk zijn om te gebruiken tijdens de zwangerschap. Dierproeven geven daar niet altijd voldoende uitsluitsel over. Een berucht voorbeeld is het middel softenon dat bij zwangere vrouwen misselijkheid tegenging, maar voor ernstige afwijkingen bij hun baby’s zorgde. Die effecten waren niet opgepikt tijdens dierproeven.

Niet innestelen

“De nieuwe modellen bootsen de fase na die normaal gesproken net na de innesteling van het embryo in de baarmoeder plaatsvindt, zo op dag 9”, legt Van den Brink uit. “Sommige modellen, zoals dat van Hanna, gaan net iets verder, tot op dag 14.” In het onderzoek uit de recente artikelen groeiden de embryo-modellen in het lab en werden ze niet in een (kunstmatige) baarmoeder geplaatst. “Los van of het zou kunnen, hebben we met de ISSCR afgesproken dat we dat nooit zullen proberen”, zegt Van den Brink.

Het belangrijkste verschil met een echt embryo is volgens de onderzoeker dat deze embryo-modellen niet de gehele embryonale ontwikkeling vanaf dag 1 doorlopen. “De cellen organiseren zich meteen tot een model dat de fase rond de innesteling nabootst. Waarom dat zo is weten we niet en we weten ook niet wat de gevolgen zijn voor de verdere ontwikkeling.” Een ander belangrijk verschil is dat veel van de modellen weefsels missen, legt Van den Brink uit. “De ene mist bijvoorbeeld een dooierzak en de ander een trofoblast.”

En dat zijn allemaal weefsels die een embryo nodig heeft om te overleven. Die weefsels ontstaan uit vier verschillende cellijnen; vandaar de groepjes die de onderzoekers maakten. Een deel wordt de foetus zelf. Een deel vormt de dooierzak die het embryo van voedingsstoffen voorziet tijdens de eerste fase van de ontwikkeling als er nog geen placenta is. Een derde groepje ontwikkelt tot trofoblast die voedingsstoffen aan het embryo levert en zich later ontwikkelt tot de placenta. Het vierde ontwikkelt tot het extra-embryonale mesoderm, waarvan de precieze functie niet bekend is.

Dat Martinez Arias en Van den Brink Hanna nu als ‘winnaar’ uitroepen komt onder andere doordat zijn model heel compleet is en ook alle belangrijke structuren buiten het embryo zelf bevat. Van den Brink: “Je ziet duidelijk de trofoblast, die de placenta vormt, het embryo omhullen.” Wat verder bijzonder is volgens haar, is dat de holtes te zien zijn die zich vullen met bloed van de moeder om voedingsstoffen naar de baby te brengen. “Die holtes vormen zich doordat er gaten in de structuur ontstaan. Heel mooi dat ze dat na hebben kunnen bootsen.” Ze vertelt dat in het model ook de dooierzak te zien is, iets dat anderen nog niet lukte. “En ik zie duidelijk een embryonale schijf, een van de belangrijkste kenmerken van deze fase van de embryo-ontwikkeling.”

Verantwoordelijkheid

Het model van Hanna heeft wel het probleem dat het heel inefficiënt is, geeft Van den Brink aan. “Slechts één procent van de modellen pakt zo goed uit. Al die andere moet je weggooien.” Dat is Martinez Arias met haar eens. “Maar”, zegt hij, “als je goede structuren hebt en lage aantallen, dan geeft dat hoop dat de onderzoekers die aantallen kunnen verbeteren. Dat is tenslotte waar techniek over gaat.”

Nu de ontwikkelingen in zo’n hoog tempo gaan, is het wachten op het eerste volledige model dat langer dan 14 dagen in leven blijft. “Technisch gezien kan dit binnenkort waarschijnlijk wel, maar ik denk dat het eigenlijk vooral de vraag is of dit toegestaan zou moeten zijn”, zegt Van den Brink. “Daar moeten we het over hebbben”

Terugkijkend op deze zomer reflecteert Martinez Arias: “Wetenschappelijke tijdschriften als Nature en Cell mogen wel wat strenger zijn in hun beoordeling van wat ze publiceren. En de pers zou de verantwoordelijkheid moeten nemen geen desinformatie te brengen, want dat schaadt wetenschappers en de wetenschap.”

Het risico is volgens hem dat na jarenlang investeren in dit vakgebied, de deur onder publieke en politieke druk weer wordt dichtgeslagen. “De prijs voor de winnaar is niet dat hij gezien wordt, maar wat hij ziet.”