Naar de content

Wetenschappers kweken orgaantjes van giftige slangen

Een close-up van kleine gifkliertjes, die in een laboratorium zijn gemaakt uit het gif van negen slangen.
Een close-up van kleine gifkliertjes, die in een laboratorium zijn gemaakt uit het gif van negen slangen.
Credit Ravian van Ineveld, copyright Princess Máxima Center

Het is onderzoekers gelukt om cellen van gifklieren van negen slangen uit te laten groeien tot mini-gifkliertjes in het laboratorium. Het gif uit de kliertjes kan gebruikt worden voor de productie van medicijnen voor uiteenlopende aandoeningen.

30 januari 2020

Onderzoekers van onder andere het Hubrecht Institute in Utrecht hebben een methode ontwikkeld om mini-gifkliertjes van giftige slangen te kweken in het lab. De mini-kliertjes zien eruit als kleine belletjes en produceren hetzelfde slangengif als levende slangen. Het is de eerste keer dat er orgaantjes van reptielen gekweekt zijn: tot nu toe gebeurde dit bijna uitsluitend met zoogdiercellen.

Het onderzoek werd uitgevoerd door PhD-studenten Yorick Post, Jens Puschhof en Joep Beumer onder leiding van prof. dr. Hans Clevers. Zij werkten samen met Nederlandse en internationale instanties en onder anderen bioloog Freek Vonk. Het onderzoek werd eind januari gepubliceerd in het prestigieuze wetenschapsblad Cell.

Organen kweken in het lab

Tien jaar geleden ontdekte de groep van Clevers een manier om mini-orgaantjes te kweken in het laboratorium. Zij lieten cellen van muizen uitgroeien tot kleine darmpjes. In 2011 werd dit voor het eerst gedaan met cellen van mensen, zodat onderzoekers medicijnen kunnen testen op een darm, buiten het menselijk lichaam. Ze worden gebruikt voor onder andere kankeronderzoek. Tot voor kort bestonden er bijna uitsluitend mini-orgaantjes (organoids) van zoogdieren; één groep ontwikkelde mini-darmen van een kip. Dat het ook mogelijk is om organoids te maken van reptielencellen, is een nieuwe bevinding.

De slangengifkliertjes groeiden in bijna dezelfde omstandigheden als zoogdierorganoids. Omdat slangen een lagere lichaamstemperatuur hebben, moest de temperatuur wat omlaag om de kliertjes goed te laten groeien, van 37 graden naar 32 graden. De kliertjes maken in rap tempo geconcentreerd gif aan, dat kan worden gebruikt voor het maken van medicatie tegen slangenbeten.

Bij de traditionele manier van gif verzamelen wordt de slang vastgehouden en aangespoord om in een bakje te bijten, zoals hier gedaan wordt met de Chinese neusslang, een van de soorten waarvan gifklier-organoïden gemaakt zijn.

 Copyright Liverpool School of Tropical Medicine

Snake farms

Slangenbeten maken veel slachtoffers. Per jaar sterven er meer dan 100.000 mensen aan de gevolgen van een slangenbeet. Nog eens 400.000 mensen houden permanent letsel over aan een beet, zoals amputatie van een arm of been, of blindheid. De meeste slangenbeten vinden plaats in ontwikkelingsgebieden, waar mensen geen geld hebben voor geneesmiddelen of te ver van een ziekenhuis wonen om dat op tijd te bereiken.

Om medicatie te maken voor een slangenbeet is gif nodig. Daarom worden giftige slangen gehouden op slangenboerderijen, waar hun gifklieren worden gemolken. “Ze laten de slangen bijten in een glaasje en er komt dan een milliliter gif uit. Dat wordt ingespoten bij paarden,” legt Clevers uit. “Die paarden bouwen een immuunreactie op tegen het gif en maken er antistoffen tegen. Die worden gebruikt als geneesmiddel.”

Clevers noemt dat een negentiende-eeuwse methode. Het melken van de slangen is gevaarlijk, en gaat nog wel eens mis. Bovendien kan de productie van antistoffen in het laboratorium gebeuren, zonder paarden. Voor de farmaceutische industrie is het echter niet interessant om daar geld in te steken: zij kunnen de gemaakte kosten niet terugverdienen op de plaatsen waar het medicijn juist nodig is. Bovendien moet voor iedere gifslang een ander medicijn gemaakt worden. Elke soort maakt namelijk een eigen mengsel van giftige stoffen aan in zijn klieren, waardoor antigif voor de ene slangenbeet niet zal werken tegen een andere slangenbeet.

De onderzoekers ontdekten dat gespecialiseerde cellen verschillende soorten gifstoffen maken. Op deze foto van de mini-gifklier is te zien dat er een verschillende hoeveelheid gifstoffen wordt geproduceerd (groen en rood) in verschillende delen van de gifklier.

 Credit Joep Beumer, Jens Puschhof, Yorickpost, copyright Hubrecht Institute

Bibliotheek van organoids

Nu kan er van iedere giftige slangensoort een mini-gifklier gekweekt worden, met als resultaat een soort bibliotheek van slangengiffabriekjes. Met behulp van DNA-technologie kunnen antilichamen in het lab in elkaar worden gezet, met als resultaat medicatie tegen een slangenbeet. Daar komt geen paard meer bij kijken. “Dit staat twee eeuwen af van het inspuiten van een paard met wat gif,” zegt Clevers. “We kunnen nu veel beter gedefinieerde, veel beter kwaliteitsgecontroleerde en waarschijnlijk veel goedkopere geneesmiddelen maken.”

Voor het maken van de organoids moet de bijbehorende gifslang wel eerst in handen zijn. Er zijn cellen van de gifklier nodig om zo’n organoid te kunnen groeien. De groep van Clevers werkte daarom samen met bioloog en slangenexpert Freek Vonk. Clevers en Vonk willen nu kijken of het mogelijk is om verschillende soorten slangen te vangen, een beetje weefsel af te nemen en ze daarna weer los te laten. Daarna hoeft niemand meer in de bosjes achter slangen aan te jagen, of slangen te melken op een snake farm. De cellen komen gewoon uit de vriezer.

Bloedverdunners, spierverslappers en pijnstillers

Het gif van slangen bevat verschillende gifstoffen die gebruikt kunnen worden als geneesmiddel. En niet alleen tegen slangenbeten. De natuurlijke bedoeling van het gif is het lamleggen van een prooi van de slang – zorgen dat die niet meer weg kan rennen. Dat kan op heel veel verschillende manieren: gif kan de hersenen of de spieren uitschakelen, bloedstolling induceren of de prooi laten doodbloeden, hartritmeproblemen veroorzaken, of de bloeddruk verlagen. “Die effecten kunnen toegepast worden als geneesmiddel,” legt Clevers uit. “Er komt nu al een aantal geneesmiddelen uit slangengif, zoals antistol voor hartinfarcten.”

Ook spierverslappers, bloeddrukverlagers en pijnstillers kunnen gevonden worden in de cocktail van slangengif. Omdat gifslangen miljoenen jaren evolutie achter de rug hebben, is hun gif geoptimaliseerd om een specifiek effect te bewerkstelligen in het lichaam. De specificiteit maakt deze stoffen juist zo geschikt als geneesmiddel.

Toch is het grootste deel van de componenten in slangengif nog niet onderzocht. Er is aandacht geweest voor gif dat voor mensen dodelijk is, maar amper voor andere gifslangen. “Iedere gifslang heeft zo’n vijfentwintig tot dertig verschillende gifstoffen,” zegt Clevers. “We weten dat er ongeveer tweeduizend soorten gifslangen zijn, dus dit is een enorme bron van potentiële nieuwe geneesmiddelen.”

Vogelnestsoep

Naast het praktisch nut van de organoids voor het ontdekken en maken van nieuwe medicijnen, opent het onderzoek ook andere deuren. Zo werd Clevers vanuit China benaderd door iemand die wilde weten of het mogelijk was om de slijmklieren van Aziatische gierzwaluwen te kweken. Slijmklieren en gifklieren liggen evolutionair gezien dicht bij elkaar. Zwaluwen bouwen hangende nestjes onder in grotten en spelonken van hun eigen speeksel. De nestjes zijn een delicatesse in China, waar er vogelnestsoep van gemaakt wordt. Aangezien er bezwaar is tegen het weghalen van de nesten, zou het in het lab produceren van zwaluwslijm een uitkomst zijn voor de Chinese keuken.

Bron:
ReactiesReageer