‘We plaatsen de honderdplusser op een voetstuk'

Je bent van oorsprong biochemicus. Hoe ben je zo geïnteresseerd geraakt in de genetica van de veroudering?

“Ik denk dat de stap van biochemie naar genetica niet heel groot is. Bij het Nederlands Kankerinstituut deed ik mijn promotieonderzoek naar borstkanker en de genen die daarbij betrokken zijn. Dat ging dus over de veranderingen in bepaalde genen die tijdens het leven ophopen en die bij vrouwen de kans op het krijgen van borstkanker vergroten. Ik zat destijds het hele genoom uit te pluizen, waarbij mijn scheikunde-achtergrond toch wel hielp. Genen en de eiwitten die genen afschrijven bestaan uit moleculen, dus het is wel prettig als je daar niet bang voor bent.”

Uiteindelijk heeft mevrouw Van Andel-Schipper ervoor gezorgd dat je je bezig ging houden met het cognitief gezond oud worden. Wie was deze vrouw?

“Mijn vader (prof. Gert Holstege, hoogleraar neuroanatomie, red.) was degene die mevrouw Van Andel-Schipper had ‘ontdekt’ voor de wetenschap. Zij was destijds de oudste vrouw van Nederland: 115 jaar en, wonder boven wonder, kraakhelder. Een belangrijk detail was dat haar moeder ook extreem oud was geworden: 100 jaar en ook zij bleef altijd helder. Dat vond ik zó fascinerend, dat ik me begon te verdiepen in het cognitief gezond oud worden. Het bleek wel dat dit hartstikke erfelijk bepaald is. Maar hoe zit dat precies? Waarom is het niet voor iedereen weggelegd? En wat doen die genen dan? In 2005, toen ik nog druk bezig was met mijn promotieonderzoek, overleed mevrouw Van Andel-Schipper. Ik had me voorgenomen dat ik in ieder geval nog even naar haar genoom wilde kijken.”

‘Nog even…’?

“Dat is dus zijn eigen leven gaan leiden. Ik was al heel erg geïnteresseerd in de genetische varianten die iedereen uniek maken. Ze zorgen ervoor dat de een een wipneus heeft, de ander heel lange vingers, en sommige erfelijke varianten zijn betrokken bij een grotere of juist verminderde vatbaarheid voor dementie. Aangezien de incidentie van dementie zo gigantisch hoog is op hoge leeftijd, is het heel uniek als je als honderdplusser alle kansen om dementie te krijgen hebt ontlopen. We zien dat een samenspel van positief erfelijke varianten hier een belangrijke rol moet spelen. De hamvraag is: wélke erfelijke varianten en wat is het effect van deze varianten op het hele systeem?”

Dus zo is het 100-plus onderzoek ontstaan.

“In 2012 heb ik een oproep gedaan op de radio. Ik was voor iets heel anders in de uitzending, maar daar heb ik de luisteraars verteld dat ik op zoek was naar honderdplussers die niet dement waren en welwillend om mee te doen aan een wetenschappelijk onderzoek. Zeven mensen mailden mij, dus daar ben ik langsgegaan en iedereen was hartstikke enthousiast. Er kwamen meer en meer geïnteresseerden en inmiddels hebben we een cohort van driehonderd honderdplussers.”

En wat doen jullie precies in dit onderzoek?

“Er zijn natuurlijk heel veel factoren betrokken bij het gezond oud worden, zoals voeding en beweging, maar wij focussen ons puur op het al dan niet hebben van dementie. We gaan bij de honderdplussers op bezoek en brengen helemaal in kaart hoe zij geleefd hebben en uit wat voor familie ze komen. We vragen bijvoorbeeld hoe oud familieleden zijn geworden en of zij dementie hadden. Vervolgens nemen we een buisje bloed af en kijken we hoe sterk ze nog zijn. Een week later komen we terug om neuropsychologische testjes af te nemen, waarbij verschillende cognitieve functies bevraagd worden, zoals het kortetermijngeheugen of het probleemoplossend vermogen. We plaatsen de honderdplusser daarbij op een voetstuk, want zij zijn degenen waarvan wij kunnen leren ‘hoe het moet’.”

Hoe leren jullie vervolgens van deze mensen?

“Het is een multidisciplinair project, want het behoud van cognitieve functies tot op hoge leeftijd is niet alleen neuropsychologisch, maar vooral ook moleculair van aard. Om erachter te komen welke factoren beschermend werken tegen de ontwikkeling van dementie, vergelijken we het DNA-profiel van de honderdplussers, hun bloedwaardes en sommigen zijn zelfs bereid hun hersenen na overlijden te doneren aan ons onderzoek.”

Hoeveel mensen staan hun brein af na overlijden?

“Een op de drie doet dat. Dat is veel meer dan ik had durven hopen aan het begin van ons onderzoek. Ondertussen hebben 36 mensen al hun brein gedoneerd. Ik ben apetrots dat deze honderdplussers ons zo’n groot geschenk doen, want dit is een schat aan informatie. Zo zien we hoe de hersenen er uitzien na een lang leven en weten we ook precies hoe goed deze nog functioneerden vlak voor het overlijden. We weten ook de DNA-samenstelling van die persoon en we hebben de samenstelling van het immuunsysteem in kaart gebracht. Het uiteindelijke doel is om al deze data te verbinden door bio-informatische algoritmes.”

Op deze manier verzamelen jullie veel DNA-, bloed- en hersendata. Hoe onderzoek je dan welke erfelijke factoren ten grondslag liggen aan het cognitief gezond oud worden?

“We weten dat erfelijkheid en het immuunsysteem een grote rol spelen bij het behoud van een heldere geest op deze hoge leeftijd. De vraag is dus: wat is er anders aan het verouderingsproces bij onze honderdplussers dan bij de ‘normale’ populatie? Van de honderdplussers kunnen we natuurlijk niet meer in het bloed kijken van toen ze vijftig jaar oud waren. Daarom breiden we sinds dit jaar het onderzoek uit en willen we ook bloedprikken bij de broers, zussen, kinderen en partners van de honderdplussers. Familieleden delen namelijk de helft van hun erfelijk materiaal met een heldere honderdplusser – in tegenstelling tot de partners, die waarschijnlijk géén extreem oud familielid hebben. Door de bloedsamples van familieleden te vergelijken met die van de partners hopen we dus de verrijking van bepaalde positieve factoren te ontdekken.”

Kun je al iets vertellen over de resultaten van het 100-plus onderzoek?

“Langzamerhand vinden we patronen in de data die we hebben. Er zijn een heleboel bevindingen op verschillende vlakken en die gaan we een voor een naar buiten brengen. Ik ben heel erg geïnteresseerd in uiteindelijke, moleculaire oplossingen. Welke erfelijke component hebben deze gezonde honderdplussers? Wat zijn de moleculaire samenstellingen daarvan en kunnen we die nabootsen? We kunnen al steeds beter verschillen tussen DNA-profielen van gezonde honderdplussers en Alzheimerpatiënten in kaart brengen.”

Als je die moleculaire samenstellingen kunt nabootsen die ervoor zorgen dat iemand niet dement wordt, kun je dementie dan in de toekomst voorkomen?

“Aan de hand van die verschillen in het DNA-profiel zou je al heel vroeg in het leven kunnen bepalen wat de kans is dat iemand dement gaat worden of juist niet. Het is van groot belang dit te bepalen vóórdat dementie zich openbaart, want dan kun je al beginnen met het geven van een – nog te ontwikkelen – medicijn om het dementieproces te vertragen of zelfs te stoppen. Dat is natuurlijk toekomstmuziek, maar ik moet zeggen dat met alle technologische vooruitgang veel mogelijk is. Ik vind het heel spannend en ben dolblij dat ik op dit moment dit onderzoek mag leiden. Ik geniet er ontzettend van.”