'Wat er in onze cellen gebeurt is helemaal niet logisch'

Hij nam in eerste instantie niet eens de telefoon op toen de voorzitter van NWO belde met het nieuws over de Spinozapremie. Jacques Neefjes, hoogleraar Chemische Immunologie aan de Universiteit Leiden, was net aan het vergaderen met de European Research Council en drukte daarom het telefoontje weg. Gelukkig kreeg Neefjes de dag erop nog een kans. Toen hoorde hij alsnog dat hij een van de meest prestigieuze wetenschapsprijzen van ons land in ontvangst mocht nemen. “Ik was oprecht verbaasd”, vertelt de hoogleraar. “Natuurlijk komt ons onderzoek wel eens in het nieuws, maar zoiets verwacht je nooit.”

Verwacht of niet, Neefjes’ onderzoek trekt al jaren de aandacht. Hij combineert zijn achtergrond in de chemie met zijn passie voor biologie om steeds dieper in onze cellen te duiken waar hij processen op minuscule schaal bestudeert. Dit zorgt voor interessante en soms verbazingwekkende nieuwe inzichten, zoals zijn meest recente ontdekking dat een oud antikankermedicijn chemisch aangepast kan worden en zo een stuk minder bijwerkingen heeft. Neefjes: “Dat specifieke verhaal heeft een hoog cowboygehalte omdat we een stof uit China moesten binnensmokkelen. Maar de fundamentele wetenschap erachter is ook gek en interessant. Dat maakt mij enthousiast.”

Wat drijft u bij uw onderzoek?

“Ik zie het echt als een voorrecht dat ik in de wetenschap mag werken. Ik heb alle vrijheid om nieuwsgierig te zijn en als ik iets niet begrijp kan ik het gewoon uitzoeken. En eigenlijk kom je dan altijd wel iets tegen waarvan je denkt: dat is raar. Want wat er in onze cellen gebeurt is helemaal niet logisch. Biologie is wat dat betreft echt heel anders dan bijvoorbeeld natuurkunde, waar alles om wetten draait. Tijdens de evolutie is alles in elkaar gezet met de middelen die op dat moment aanwezig waren, en dat geeft niet altijd de optimale oplossing. De meeste dingen die wij ontdekt hebben had ik van tevoren niet kunnen bedenken.”

“Zo hebben we ooit ontdekt dat zeventig procent van alle eiwitten die ons lichaam maakt, meteen weer afgebroken wordt. Dat lijkt zonde, maar het heeft wel degelijk een functie. Onze cellen presenteren namelijk stukjes van deze eiwitten aan ons immuunsysteem. Op het moment dat een virus de cel binnendringt en daar eiwitten gaat aanmaken, kan ons immuunsysteem dat door dit systeem veel sneller detecteren. Dus eigenlijk is het toch heel nuttig.”

Bent u op dezelfde toevallige manier ook in de antikankermedicijnen terechtgekomen?

“Eigenlijk wel. We deden onderzoek naar een groep van antikankermedicijnen zoals doxorubicine, een medicijn dat als chemotherapie bij verschillende soorten kanker wordt gebruikt. Deze medicijnen zijn heel effectief maar ook heel giftig – ze veroorzaken op de lange termijn hartfalen. Dit komt doordat deze stoffen breuken in het DNA maken. Dit is vooral dodelijk voor snelgroeiende kankercellen maar op den duur ook voor gezonde cellen. Patiënten kunnen deze medicijnen dus niet te lang gebruiken.”

“Tijdens onze experimenten keken we naar aclarubicine, een medicijn dat op doxorubicine lijkt en vooral in het bloed werkt. Deze stof gebruiken we in Nederland al een tijd niet meer omdat deze lastig te maken is: je moet de bacterie Streptomyces galilaeu zover krijgen dat hij precies de juiste moleculen maakt. We zagen dat deze stof iets deed wat we niet konden begrijpen, tot een van mijn promovendi een experiment deed waar ik zelf nooit aan had gedacht. Hij ontdekte dat aclarubicine niet alleen breuken in het DNA maakt, maar ook nucleosomen uit het DNA verwijdert. Deze nucleosomen zijn een soort knikkers waar het DNA heel netjes omheen vouwt. Zonder deze knikkers raakt alles in de knoop en gaat de cel kapot. Het was verbazingwekkend dat niemand dit mechanisme ooit eerder had gezien.”

Die ontdekking ging in tegen alles wat men op dat moment dacht te weten over deze moleculen.

“Absoluut. Ik weet nog dat ik het onderzoek presenteerde in Rotterdam en dat veel mensen enorm verbaasd waren. Er zijn immers meer dan honderdduizend artikelen geschreven over de DNA-breuken, maar op de een of andere manier had iedereen dit tweede mechanisme gemist. Piet Borst, de voormalig directeur van het Nederlands Kanker Instituut, heeft zelfs nog een ochtend naast mijn promovendus gezeten en meegekeken met ons onderzoek omdat hij het niet kon geloven. Maar het bleek te kloppen, en toen waren wij natuurlijk benieuwd of dit nieuwe mechanisme ook effectief was tegen kankercellen. “

“Uiteindelijk wisten we aclarubicine China uit te smokkelen, want daar gebruiken ze dit medicijn nog wel. Tot onze verbazing zagen we dat deze aclarubicine alleen maar het nieuwe mechanisme vertoonde en geen breuken in het DNA maakte. Blijkbaar maken de bacteriën in China een andere variant van aclarubicine. Maar ook deze variant doodt kankercellen! En niet alleen dat, de bijwerkingen zijn een stuk minder. Helaas was de farmaceutische industrie niet geïnteresseerd omdat het een oud medicijn is waar geen patent op te krijgen is en dus niet heel veel geld mee te verdienen is.”

Waarom besloot u het middel uiteindelijk zelf op de markt te gaan brengen?

“Ik denk dat ik het mezelf de rest van mijn leven kwalijk zou hebben genomen als ik niets met deze vondst had gedaan. Het was een lastig besluit, maar richting de patiënten kon ik dat gewoon niet maken. Dus ben ik op zoek gegaan naar investeerders om te helpen en dat is gelukt. In een fabriek in India werken ze op dit moment hard aan het kweken van Streptomyces galilaeus, de grondbacteriën die deze moleculen maken. Dat is nog best een lastig klusje, want je moet natuurlijk wel aan allerlei eisen voldoen en het medicijn voldoende zuiver maken. Gelukkig hebben we nu een team dat dit allemaal doet. Maar zodra het klaar is verwachten we dat het snel kan gaan. We hebben al veel data omdat het medicijn eerder is gebruikt, dus we hopen dat we begin volgend jaar de eerste patiënten kunnen helpen.”

Voor welke patiënten gaat dit een uitkomst zijn?

“Vooral patiënten met bloedkanker zoals Acute myeloïde leukemie (AML) die uitbehandeld zijn met medicijnen als doxorubicine. Onderzoekers uit China hadden al ontdekt dat zij aclarubicine nog wel kunnen gebruiken en zo wellicht alsnog kunnen genezen. Wij hebben nu ontdekt hoe dat komt.”

“Daarnaast werken we inmiddels ook aan een nieuwe variant van doxorubicine, samen met de chemiegroep van Hermen Overkleeft in Leiden. We hebben gezien dat we ook van dit medicijn een versie kunnen maken die geen DNA-breuken veroorzaakt, maar toch actief is tegen kankercellen. Dat zou een mooie toevoeging zijn, want doxorubicine gaat meer de weefsels in en kan dus andere kankersoorten bestrijden.”

“Helaas is de farmaceutische industrie ook hier niet in geïnteresseerd, omdat deze variant van doxorubicine in de jaren 90 al een keer is gemaakt en je er geen patent meer op kan aanvragen. Wij zijn dus maar weer eens zelf aan de slag gegaan met het aanpassen van de Streptomyces galilaeus-bacteriën zodat ze de nieuwe variant gaan maken. Daarnaast proberen we het molecuul ook chemisch in elkaar te zetten. Ik moet zeggen dat ik me wel zorgen begon te maken over de volgende stap, want het zou ruim een miljoen kosten om deze nieuwe variant van doxorubicine verder te ontwikkelen. Gelukkig kwam de Spinozapremie net op tijd! Als alles goed verloopt en de regelgeving meewerkt, hopen we ook dit medicijn volgend jaar aan patiënten aan te bieden.”

Is deze Spinozapremie de kroon op uw werk? Of bent u nog veel meer van plan?

“Ik denk niet dat er ooit een moment in mijn leven komt dat ik echt klaar ben. Ik kom nog zo vaak dingen tegen waarvan ik denk: dat is gek, laat ik dat eens verder uitzoeken. Zo ontdekten we een paar jaar geleden nog dat een bepaalde salmonellabacterie een eiwit genaamd Akt activeert in het lichaam. Toen dacht ik: dat is gek, de activatie van dit eiwit is ook een van de stappen die cellen ondergaan voordat ze kankercellen worden. Daarna ben ik dat verder gaan onderzoeken en er blijkt een verband te zijn. In India is besmetting door salmonellabacteriën mede verantwoordelijk voor het hoge aantal patiënten met galblaaskanker en in Nederland hebben mensen die ernstige salmonellavergiftiging hebben gehad tot wel drie keer meer kans op het ontwikkelen van dikkedarmkanker. Dit onderzoeken we verder samen met het RIVM die unieke klinische samples en data heeft.”

“Dit is een typisch voorbeeld van iets wat ik van tevoren nooit had kunnen voorspellen. Wie verzint nou dat bacteriën een rol spelen bij het ontstaan van kanker? Ik vind het mooi om dit soort nieuwe dingen te vinden in bestaande processen. Er zijn zo veel oude medicijnen die effectief zijn maar ook serieuze bijwerkingen hebben. Maar als het effect niet gekoppeld is aan deze bijwerking, dan kunnen we misschien effect en bijwerking chemisch scheiden en zo betere medicijnen maken. Dit is een kostbaar en tijdrovend klusje waar waarschijnlijk weinig geld mee te verdienen is, dus de industrie zal dit niet zo snel doen. Maar het is wel een kans voor de academische wereld. Wij doen in ieder geval ons best.”