Naar de content

Tuberculosebacterie speelt verstoppertje door maagzuurremmer

Pixnio via publiek domein

Artsen en onderzoekers krijgen maar geen grip op de dodelijke ziekte tuberculose, omdat de bacterie zich slim weet te verstoppen in ons immuunsysteem. Een nieuwe ontdekking van Nederlandse en Amerikaanse onderzoekers maakt het wellicht mogelijk om de bacterie uit zijn schuilplaats te verdrijven.

22 augustus 2019

Met 1,5 miljoen slachtoffers per jaar is tuberculose al jaren een van de top tien doodsoorzaken wereldwijd. Hoewel dit aantal licht daalt, lopen nog steeds zo’n 1,7 miljard mensen rond met de tuberculose-bacterie in hun lichaam. Behandelingen blijken lastig, omdat de bacterie zich verstopt in onze immuuncellen en zo moeilijk te bereiken is. Maar dankzij nieuw gepubliceerd onderzoek van Nederlandse en Amerikaanse onderzoekers in Nature Chemical Biology zijn we nu een stap dichterbij het ontrafelen van deze verstoptruc en mogelijk zelfs nieuwe behandelingen.

Verstoppertje spelen

De meeste mensen die besmet zijn door Mycobacterium tuberculosis merken hier in eerste instantie niks van. De bacterie blijft soms wel tientallen jaren verstopt in onze immuuncellen, tot je om wat voor reden dan ook een dip in je immuunsysteem krijgt. Dat moment grijpt de bacterie aan om zich verder te delen en je ziek en besmettelijk te maken. Maar hoe kan het dat je immuunsysteem de bacteriën in al die tijd niet opruimt?

Om dat te begrijpen moet je eerst weten hoe een immuuncel normaal te werk gaat. Deze cel eet vreemde bacteriën als het ware op, waardoor hij in de maag van je immuuncel terecht komt. De bacterie krijgt daar een dun membraan om zich heen en zit zo geïsoleerd in wat we het fagosoom noemen. Dit smelt vervolgens samen met de maag van de immuuncel, die net als onze eigen maag vol zit met zuur en enzymen die de bacterie kapot maken. Maar bij de tuberculose-bacterie gaat het anders, vertelt Jeffrey Buter, onderzoeker aan de Rijksuniversiteit Groningen. “Het geheim van tuberculose is dat het fagosoom om de een of andere reden niet samensmelt met de maag. De bacterie blijft dus lekker in zijn fagosoom zitten, tot het de mogelijkheid krijgt om toe te slaan en je ziek te maken.”

De structuur van 1-tuberculosinyladenosine, dat als een maagzuurremmer werkt en zorgt dat tuberculose-bacteriën overleven in onze immuuncellen.

 Via Jeffrey Buter, met toestemming

Nieuw molecuul

Lang bleef het onduidelijk hoe tuberculose deze slimme verstoptruc voor elkaar kreeg, maar nu hebben Buter en zijn collega’s het geheim gevonden. De eerste aanwijzingen komen al uit 2014, toen de Amerikaanse immunoloog Branch Moody een nieuw molecuul ontdekte in de tuberculose-bacterie: 1-tuberculosinyladenosine (1-TbAd). “Wij waren meteen gefascineerd door dit molecuul”, vertelt Buter. “Het heeft een structuur die je niet vaak ziet in de natuur, en is ook nog eens positief geladen.”

Samen met zijn toenmalige promotor Adri Minnaard bedacht Buter wat de functie van het molecuul zou kunnen zijn. Het leek erop dat 1-TbAd wel eens een maagzuurremmer kon zijn. Buter legt uit: “We wisten dat het molecuul in twee vormen voorkomt in de bacterie, een vorm met een positieve lading en een vorm die niet geladen is. De ongeladen vorm kan door het membraan reizen en in de maag van de immuuncel terecht komen. Eenmaal daar verlaagt het de zuurgraad als een soort maagzuurremmer. De enzymen die normaal gesproken in die maag de bacteriën afbreken, werken alleen in een zure omgeving dus die kunnen hun werk niet meer doen.”

Opzwellen

Om de theorie te bewijzen bekeek Buter in het lab van Moody verschillende met tuberculose besmette immuuncellen. “Het viel ons op dat het fagosoom bij deze immuuncellen enorm opzwelt, terwijl het normaal als een dun laagje om de bacterie heen zit”, vertelt de onderzoeker. “Dat bevestigt ons idee dat de bacterie iets het fagosoom in pompt. Om het te controleren hebben we ook gekeken wat er gebeurt bij een aangepaste tuberculose-bacterie die geen maagzuurremmer aanmaakt, maar daar zagen we geen zwelling.”

Op deze beelden van de elektronenmicroscoop zagen onderzoekers dat tuberculosebacteriën die 1-TbAd produceerden zorgden voor een zwelling in het fagosoom. Bij bacteriën die dit molecuul niet produceren zie je geen zwelling.

 Via Jeffrey Buter, met toestemming

Helemaal zeker waren de onderzoekers toen ze zagen welk effect 1-TbAd had op de zuurgraad in immuuncellen. Buter voegde hiervoor een rood fluorescerend molecuul toe aan deze cellen: “De fluorescentie is alleen aanwezig in een zure omgeving. Zodra we de immuuncellen de maagzuurremmer voerden was de rode kleur volledig verdwenen.”

Medicijnen

Nu de onderzoekers weten dat de maagzuurremmer een belangrijke rol speelt in de verstoptruc van tuberculose, werken de Nederlanders en Amerikanen aan manieren om dit molecuul te dwarsbomen. “Je kunt bijvoorbeeld antistoffen maken die op 1-TbAd reageren en die in een vaccin stoppen”, zegt Buter. “Maar je kunt ook het eiwit dat verantwoordelijk is voor de productie aanvallen.” Volgens Peter Peters, hoogleraar nanobiologie aan de Universiteit Maastricht en niet betrokken bij het onderzoek, is deze ontdekking een mooi nieuw aanknopingspunt: “Door dit onderzoek weten we weer net wat meer over tuberculose, en neemt de kans dat we de ziekte gaan overwinnen weer een beetje toe.”

Toch zal het nog wel even duren voor er echt een medicijn op de markt is, denkt Buter: “Het ontwikkelen van medicijnen neemt altijd veel tijd in beslag, en je moet veel experimenten doen om aan te tonen dat het veilig is.” Maar de onderzoeker is optimistisch over een mogelijke toepassing. “Voor zover we weten maakt geen enkele andere bacterie deze maagzuurremmer, dus het is een specifiek doelwit. Het zou mooi zijn als we mensen zo kunnen immuniseren dat het lichaam op dat molecuul reageert. Dan vliegen er zo veel immuuncellen op de bacterie af dat we hem voorgoed uit zijn schuilplaats kunnen verdrijven.”

Bronnen:
ReactiesReageer