Tijdreizen door de genen van een muis

Het is belangrijk om te weten welke genen wanneer actief zijn, want om tot een goede volwassen cel te komen, moeten op ieder moment precies de juiste genen ‘aanstaan’. Ieder mens heeft ongeveer 25 duizend genen, oftewel stukjes DNA. Slechts een derde tot de helft van die genen in een cel zijn tegelijkertijd actief. Afhankelijk van welke genen op specifieke momenten tijdens de ontwikkeling van een cel actief zijn, ontwikkelt een stamcel zich tot een bepaald celtype zoals huidcel, niercel, spiercel of kliercel.

Bloedcellen uit het lab

Met informatie over de genactiviteit kunnen wetenschappers de ontwikkeling van cellen nabootsen in een lab. “Neem bijvoorbeeld bloedstamcellen”, zegt Gribnau. “Als we weten hoe een stamcel een bloedstamcel wordt, kunnen we dat in het lab nabootsen.” Die in het lab gemaakte bloedstamcellen kun je bijvoorbeeld doneren aan patiënten met leukemie.

Bij leukemie is de aanmaak van witte bloedcellen verstoord. Ze delen ongeremd, of zijn misvormd. Veel patiënten krijgen chemotherapie en/of bestralingen. Die behandelingen vernietigen niet alleen kwaadaardige cellen, maar ook gezonde stamcellen. Daarom is vaak een stamceltransplantatie nodig. In de toekomst kunnen die cellen wellicht in het lab gemaakt worden.

Actieve genen

Om te bepalen welke genen actief zijn, gebruiken de onderzoekers een enzym dat een belangrijke rol speelt bij de vermenigvuldiging van DNA in de cel en bij het aflezen van DNA om eiwitten te produceren. Op het moment dat de onderzoekers het enzym toevoegen aan de muis, hangt het een zogenaamde methylgroep (bepaalde verbinding van moleculen) aan alle genen die op dat moment actief zijn. Gribnau: “Hij hangt als het ware vlaggetjes op zodat de markering goed zichtbaar blijft. Het mooie is dat die methylgroepen blijven zitten, ook als de cel blijft delen.”

In hun experimenten volgden de onderzoekers de ontwikkeling van darmstamcel naar darmepitheelcel; de cellen die de buitenste laag vormen van de darmen en in contact staan met de voedselbrij die langskomt. Iedere dag markeerden de onderzoekers de actieve genen bij een andere groep muizen. Zo legden ze de ontwikkeling van stamcel tot epitheelcel op alle dagen vast.

Na een paar dagen was de ontwikkeling voltooid, en konden de onderzoekers bekijken welke genen een vlaggetje hadden op iedere dag van de ontwikkeling. De gebruikte vlaggetjes zien er anders uit dan de methylgroepen die van nature in muis en mens voorkomen, en daardoor kunnen de onderzoekers ze goed onderscheiden. “Met deze techniek reizen we als het ware door de tijd”, zegt Gribnau. “We kijken terug in de tijd en zien welke paden de cellen bewandeld hebben.”

Hoog risico

“We hebben de techniek nu toegepast om het differentiatieproces van darmstamcel naar het darmepitheel bij de muis in kaart te brengen, maar willen dat voor veel meer weefsels en organen doen.” In vervolgonderzoek willen de onderzoekers kijken of ze menselijke stamcellen in kweekschaaltjes kunnen onderzoeken, bijvoorbeeld in gastruloïden-onderzoek .

Het duurde achttien jaar voordat Gribnau en collega’s de tijdmachinetechniek aan de praat hadden. Voor Gribnau laat het zien hoe belangrijk het is om tijd en geld te investeren in fundamenteel onderzoek. “Ik ben ermee begonnen vanuit de gedachte ‘dit is hoog risicovol onderzoek, maar als we het aan de praat krijgen dan kunnen we daar hele belangrijke stappen mee zetten.’ Ik ben daar structureel geld in blijven stoppen en nu zie je wat dat kan opleveren: een technologie die straks direct toepasbaar is in het ziekenhuis.”

Bron

Boers, R., Boers, J., Tan, B. et al. Retrospective analysis of enhancer activity and transcriptome history. Nat Biotechnol (2023). DOI