Suïcidale cellen

“De meeste gangbare therapieën tegen kanker zijn te vergelijken met het tegenhouden van een auto die plankgas probeert door te rijden”, zegt Jan Paul Medema. “Het werkt wel, maar is uiteindelijk niet erg efficiënt. Als je de motor kunt opblazen, dan zou je het probleem echt oplossen.” Voor Medema is ingrijpen in celdood-mechanismen daarom één van de meest kansrijke onderzoeksonderwerpen in de kankerbestrijding. “Het biedt – in principe – de mogelijkheid om de tumor tot de laatste cel te vernietigen.”

Experimenteel oncoloog Medema was één van de eerste Nederlandse onderzoekers die de apoptose, geprogrammeerde celdood, in relatie tot kanker onder de loep nam. Inmiddels is de aandacht voor celdood in het Nederlandse kankeronderzoek flink gegroeid. Medema probeert vooral zicht te krijgen op de cellulaire mechanismen van apoptose. Zijn aandacht gaat daarbij uit naar bepaalde vormen van darmkanker en de rol van zogenaamde kankerstamcellen.

Twee routes

De sleutel tot het begrip van apoptose ligt in de ‘moleculaire machinerie’. Daar is nog een wereld te winnen. Medema: “Van allerlei belangrijke eiwitten kennen we de structuur en weten we welke functie ze vervullen. Op hoofdlijnen begrijpen we goed hoe het allemaal samenhangt en welke reactiestappen een rol spelen bij celdood. Maar om kanker gericht te behandelen moet je de details kennen. Je moet precies weten hoe kankercellen moleculair gezien functioneren en van normale cellen verschillen. Onderzoekers proberen voortdurend om de nieuw verkregen kennis snel te vertalen naar nieuwe medicijnen.”

Er zijn twee belangrijke ‘apoptoseroutes’ die aanknopingspunten bieden voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. De eerste is de van buitenaf opgelegde apoptose, geïnduceerd door signaalstoffen van het immuunsysteem. Dit verloopt via zogenaamde death receptors aan de buitenzijde van de cel. Deze receptoren zetten de cellulaire apoptoseprocessen in gang.

Apoptose: wanneer een gezonde cel ziek wordt, krijgt deze van het lichaam een signaal om gecontroleerd dood te gaan. Dit proces heet apoptose. Kankercellen weten dit signaal te omzeilen. Bron: CancerQuest.

Medema’s interesse ligt nu vooral bij het tweede apoptosemechanisme, dat zich volledig binnen de cel afspeelt. Het is de reactie van de cel op toenemende ‘celstress’ – de verstoring van de chemische evenwichten in de cel. Dit hangt nauw samen met andere vormen van kankertherapie: bestraling en chemotherapie zorgen immers voor een fors verhoogd stressniveau in de kankercellen.

De sleutel voor deze apoptose ligt in de mitochondriën, de energiecentrales van de cel. Inmiddels is vast komen te staan dat daar een hele familie van eiwitten bij betrokken is: de Bcl-2-eiwitten. Onderzoekers zoomen steeds verder in op de sleutelrol die ze spelen.

Bcl-2-eiwitten lijken als een soort sluiswachters te fungeren. “Het ziet er naar uit dat sommige Bcl-2-eiwitten gaten maken in het membraan van de mitochondriën. Verwante eiwitten houden dat juist tegen. En dan heb je nog een derde tak van de eiwitfamilie, waarvan de leden als stressherkenners fungeren”, zegt Medema.

Bcl-2-eiwit. Het Bcl-2-eiwit kan worden gebruikt om poriën te maken in een kankercel. Zo worden kankercellen aangespoord om zichzelf te doden. Bron: Martin Rietveld en Ammon Posey, Institute for NanoBioTechnology, Johns Hopkins University

Het Bcl-2-familiebedrijf reguleert zo onder andere de uitstroom van cytochroom C uit de mitochondriën. Dat is een klein eiwit dat binnen de mitochondriën een sleutelrol speelt in de energiehuishouding. Maar daarbuiten, in het cytoplasma van de cel, zet het een cascade van reacties in gang die resulteert in celdood.

“Het werkingsmechanisme van de Bcl-2-eiwitten biedt aanknopingspunten voor geneesmiddelen”, vertelt Medema. “Er is al een bijzonder effectief middel ontwikkeld om chronische lymfoïde leukemie te behandelen. Dit zet de Bcl-2- eiwitten aan tot het vormen van de gaten, waarna de kankercellen massaal het loodje leggen. Wij onderzoeken nu zelf of dit ook werkt bij darmkanker die ook een grote apoptose-resistentie kent. De hoop is dat we die weerstand met ditzelfde middel kunnen breken en zo de kanker bestrijden.”

Voorzichtig

Medema tekent er wel bij aan dat ingrijpen op het apoptosemechanisme ook buiten tumoren effect heeft, dus in gezonde, normale cellen. “Dat moet je dan binnen de perken houden of, beter nog, weten te vermijden. Dus je moet lang genoeg ingrijpen om de kanker tegen te gaan, maar ook kort genoeg om er voor te zorgen dat normale cellen er geen last van hebben. Of zich op zijn minst weer kunnen herstellen.”

Medema hoopt dat de geneesmiddelen op de een of andere manier kankerspecifiek zijn te maken. “Maar dat is heel erg lastig. Kankercellen verschillen niet veel van gewone cellen, ze functioneren alleen anders. We zoeken naar manieren om selectief te kunnen ingrijpen op de signalen die dat disfunctioneren veroorzaken of er een sleutelrol bij spelen.”

Kankerstamcellen

Medema verwacht dat apoptose ook wel eens de achilleshiel zou kunnen zijn van de zogenaamde kankerstamcellen. Die vormen de ‘wortels’ van een kanker, maar zijn ongevoelig voor veel behandelingen en daardoor tamelijk hardnekkig. Ze kunnen ervoor zorgen dat een behandelde kanker na verloop van tijd weer de kop opsteekt.

Medema heeft aanwijzingen dat kankerstamcellen vooral zo weerbarstig zijn omdat ze hun celdood-procedure als het ware afgeschermd hebben. Ze weerstaan dan veel meer stress en zijn tamelijk ongevoelig voor kankerbestrijdende chemo- en radiotherapie. “We denken dat te kunnen veranderen door hun apoptoseroute weer open te leggen. Dan wordt het hopelijk mogelijk om kanker écht met wortel en al te bestrijden.”