Begin jaren zestig bleek dat het slaap- en kalmeringsmiddel Softenon de geboorte van mismaakte kinderen veroorzaakte. Anno 2001 staat het middel weer volop in de belangstelling; niet omdat het kalmeert, maar omdat het bij kanker en andere ziekten een gunstig effect kan hebben. Triest is dat niet iedereen heeft geleerd van het Softenondrama.
Artikelen over wetenschappelijke blunders halen steevast het voorbeeld van thalidomide aan, een middel dat beter bekend is als Softenon. De thalidomide-ramp voltrok zich in de jaren vijftig. Het slaap- en kalmeringsmiddel thalidomide zorgde ervoor dat tienduizend kinderen mismaakt ter wereld kwamen.
Na de introductie in de jaren vijftig leek thalidomide een wondermiddel. Het slaapmiddel ging zeer effectief de ochtendmisselijkheid van zwangere vrouwen tegen. Het leek bovendien opvallend veilig. Het onderdrukte de ademhaling niet, terwijl dat bij oudere slaapmiddelen wél eens voorkwam. De normale dosis bedroeg honderd milligram. Patiënten die zelfmoord probeerden te plegen met thalidomide, slikten soms wel veertien gram en herstelden desondanks volledig.
Artsen kiezen nu bij sommige ziekten toch voor het medicijn thalidomide. In de Derde Wereld dreigt door onoordeelkundig gebruik de ramp van veertig jaar geleden zich te herhalen.
Rond 1960 zorgden enkele publicaties voor verontrusting. De eerste melding was dat het middel bij langdurig gebruik mogelijk zenuwen beschadigde. Ook nam kort na de introductie van thalidomide het aantal kinderen met focomelie toe, een aandoening waarbij ledematen van kinderen verkort of zelfs volledig afwezig zijn.
In Duitsland gingen de thalidomidetabletten onder de merknaam Contergan als warme broodjes over de toonbank. In drie jaar tijd was dat 18,9 ton, waarvan veertien ton in het laatste jaar. Op de afdeling pediatrie van universiteit van Hamburg was er van 1949 tot 1959 geen enkele patiënt met focomelie gezien. In 1959 was er een enkel geval, in 1960 waren er dertig en in 1961 liefst 154.
Dr W. Lenz, een slimme kinderarts, vermoedde in november 1961 dat er een verband was tussen de focomelie en het slikken van thalidomide door zwangere vrouwen. Uit verder onderzoek – ook in andere landen – bleek dat in bijna elk geval van focomelie de moeder tussen de derde en de achtste week van de zwangerschap thalidomide slikte. Soms richtten slechts enkele tabletten in een specifieke periode van de zwangerschap al de schade aan.
De vruchtbeschadigende (teratogene) werking bleek specifiek voor sommige diersoorten. Zo zagen onderzoekers bij sommige konijnensoorten deze teratogene werking als de stof tussen de achtste en de zestiende dag van de zwangerschap werd gegeven, terwijl muizen daar geen last van hadden.
Door die vaststelling moeten nieuwe geneesmiddelen tegenwoordig op meer diersoorten zijn getest. Afgezien van de test op de giftigheid van een nieuw geneesmiddel in meerdere diersoorten, brengen onderzoekers daarbij het afbraakproces goed in kaart. Ook is er sindsdien meer aandacht voor de mogelijke teratogene werking van nieuwe geneesmiddelen. Dit mocht natuurlijk nooit meer gebeuren!
Wenden en keren
Veel eenvoudige moleculen, zoals water (H2O) en CO2 zijn zeer symmetrisch, je kunt ze spiegelen in een vlak en dan zie je hetzelfde molecuul. Ook methaan CH4 is een symmetrisch molecuul: de vier waterstofatomen bevinden zich op de hoekpunten van een regelmatig viervlak, een tetraëder. Als je het molecuul draait langs een van de vier assen, verkrijg je weer hetzelfde model.
Als op de vier hoekpunten rond een koolstofatoom echter vier verschillende atomen of groepen zitten, dan is dat koolstofatoom asymmetrisch. Hoe je het ook wendt of keert, nooit zal je door spiegelen of draaien een beeld van dat molecuul krijgen dat het oorspronkelijke molecuul kan bedekken. In de levende natuur komen veel moleculen voor die je niet kunt spiegelen. Dat geldt bijvoorbeeld ook voor eiwitten en DNA.
Bij chemische reacties ontstaan vaak beide spiegelvormen van een asymmetrisch molecuul. Daarom zoekt de farmaceutische industrie naar nieuwe methoden om van een stof alleen maar de ene spiegelvorm te maken. De problematiek rond Softenon maakte duidelijk hoe verschillend twee spiegelvormen van een molecuul kunnen inwerken op een levend organisme.
Softenon gespiegeld. Het toenmalige slaapmiddel Softenon bevatte twee spiegelbeeldvormen van het molecuul thalidomide. Een daarvan veroorzaakte ernstige verstoringen van de ontwikkeling van een jonge vrucht. (bron: Erick Vermeulen)
Enantiomeer of metaboliet?
De chemische verbinding thalidomide is een molecuul waarvan meer spiegelvormen bestaan. Het heeft een asymmetrisch, ofwel chiraal centrum waardoor er twee spiegelbeeldige vormen zijn.
Enantiomeren, zo noemen chemici dat. Ze duiden die vormen aan met de letters R (van het Latijnse rostra, rechts) en S (van sinister, links). Lange tijd is aangenomen dat de R-enantiomeer van thalidomide voor de teratogene werking van het middel zorgde, terwijl de S-enantiomeer kalmeerde en in slaap suste.
Er is wel verzucht dat als men de zuivere S-enantiomeer op de markt had gebracht deze ramp zich niet had voorgedaan. Dat is echter niet zo. We weten nu dat in het lichaam door zogenoemde racemisatie de beide enantiomeren in elkaar kunnen overgaan.
Remt ontstekingen
De afbraakproducten (metabolieten) van thalidomide spelen ook een rol in de giftigheid van de stof. Waarschijnlijk verklaart dat de gevoeligheidsverschillen tussen de diverse diersoorten.
De manier waarop dieren een geneesmiddel afbreken, verschilt namelijk per diersoort. Een interessante recente waarneming is dat enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van sommige vetzuren ook het thalidomide kunnen afbreken. Bij een dergelijke afbraak ontstaan reactieve zuurstofmetabolieten, de zogenoemde zuurstofradicalen. Die radicalen kunnen het DNA beschadigen. Deze oxidatieve DNA-beschadiging kan er wel eens de oorzaak van zijn dat de stof de jonge vrucht beschadigt.
Niettemin is het thalidomideverhaal nog niet afgelopen. Dat is zeer opmerkelijk, gezien de sporen die de ramp heeft nagelaten. De stof werkt namelijk ook nog zeer effectief tegen ontstekingen en infecties.
Een belangrijk facet is dat thalidomide de aanmaak van de tumornecrosefactor (TNF) onderdrukt. Dit is een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het onderhouden en het versterken van ontstekingsprocessen.
Dankzij deze onderdrukking van TNF werkt thalidomide waarschijnlijk gunstig bij ziekten zoals lepra, het syndroom van Behçet – waarbij zweren in de mond, de keel en de geslachtsorganen ontstaan – en de afstotingsreacties zoals die na een beenmergtransplantatie ontstaan. De zweren in de mond bij personen die zijn besmet met HIV reageren gunstig op een behandeling met thalidomide. Het middel roept de ernstige vermagering die optreedt bij aids- en kankerpatiënten (cachexie) een halt toe.
Bij sarcoïdose, een aandoening waarbij korrelige weefselwoekering ontstaat in bijvoorbeeld de huid of de longen, werkt thalidomide ook gunstig. Artsen kunnen het slaap- en kalmeringsmiddel van eind jaren vijftig nu tegen tal van ernstige aandoeningen inzetten.
Er is nog een mechanisme waarmee thalidomide ziekteprocessen kan beïnvloeden. Recent ontdekten onderzoekers dat thalidomide de vorming van bloedvaten (de angiogenese) remt. Remmers van de angiogenese staan tegenwoordig sterk in de belangstelling. Ze vormen een nieuw wapen in de strijd tegen kanker, in ieder geval als een mogelijke remmer van de tumorgroei. Vaste tumoren zijn voor hun groei afhankelijk van de aanmaak en groei van nieuwe bloedvaten. Door de aanmaak van bloedvaten te remmen zal ook de tumorgroei belemmerd worden.
Tegen kanker
Thalidomide krijgt daarmee het label ‘veelbelovend antikankermiddel’ opgespeld. Deze remming van de angiogenese speelt wellicht ook een rol in de vruchtbeschadigende eigenschappen van de stof. De remming van de aanmaak van nieuwe bloedvaten door thalidomide verschilt namelijk net zoals de teratogene eigenschappen per diersoort en per afbraakroute van het middel.
Het mechanisme waarmee thalidomide slaap veroorzaakt is niet bekend. Omdat nu gevonden is dat thalidomide een effect op het afweersysteem heeft, wordt er onderzoek gedaan naar de rol van het immuunsysteem bij slaapstoornissen. Het was immers oorspronkelijk op de markt gebracht als slaap- en kalmeringsmiddel.
Thalidomide wekt slaap op zonder dat het de REM-slaap aantast. Dat is de belangrijke fase in de slaap waarbij de ogen bewegen – Rapid Eye Movement – en waarbij iemand ervaringen van de dag verwerkt. De thalidomide-slaap lijkt daarmee sterk op de fysiologische slaap. Bij patiënten die lijden aan narcolepsie, aanvallen van slaapzucht waarbij de patiënt plotseling in slaap valt, wordt nu ook gezocht naar veranderingen in het afweersysteem die lijken op de effecten die thalidomide veroorzaakt.
Nog veel te leren
Het zo vermaledijde stofje vormt anno 2001 toch weer een belangrijk en beloftevol geneesmiddel. Alternatieven zijn niet voorhanden, al zoekt men wel naar nieuwe thalidomide-achtige stoffen, die wel de goede maar niet de zeer kwalijke eigenschappen van deze verbinding hebben. Zou hiermee de echte revival plaatsvinden?
In de Verenigde Staten is men in ieder geval zeer voorzichtig met de toediening van thalidomide. Artsen, apothekers en patiënten moeten zich houden aan de STEPS-richtlijnen.
STEPS staat voor System for Thalidomide Education and Prescribing Safety, een strenge set regels die de desastreuze teratogene werking van het middel moet voorkomen. De richtlijnen behelzen onder andere een registratie van de voorschrijvende artsen, de afleverende apothekers en de ontvangende patiënten, voorlichting over de gevaren, een beperkte hoeveelheid thalidomide die per recept wordt afgegeven en de controle op mogelijke zenuwschade in sommige patiënten.
Het is niet overal goed geregeld. In Brazilië komen weer kinderen zonder ledematen of met korte ledematen ter wereld. Het is ongelooflijk. Daar flakkert de focomelie op doordat leprapatiënten thalidomide krijgen. De mensen geven het ‘wondermiddel’ aan elkaar door, zonder erbij te zeggen dat het gevaarlijk is voor de ongeboren vrucht. Mensen die getroffen zijn door thalidomide moeten dit alles toch met gemengde gevoelens lezen.