Hoogleraar Olaf Klungel pleit voor beter onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen

Bij nieuwe geneesmiddelen zijn risico’s niet uit te sluiten. Ook niet na zorgvuldig testen. Onverwachte bijwerkingen kunnen altijd opduiken. De problemen ontstaan als niet helder is of een bijwerking echt door het geneesmiddel wordt veroorzaakt. Daarom hebben we betere onderzoeksmethoden nodig, aldus de Utrechtse hoogleraar Olaf Klungel.

29 april 2016

Jarenlang onderzoek, talloze goedkeuringsprocedures en honderden miljoenen euro’s zijn nodig om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen. Alleen als het veilig en effectief is, volgt goedkeuring. Maar eenmaal losgelaten in de echte wereld komen regelmatig problemen naar boven. Het nieuwe geneesmiddel geeft opeens heel ernstige bijwerkingen. Of het blijkt eigenlijk helemaal niet zo goed te werken als gedacht.

En dan begint het gedonder. De zorgverzekeraar vergoedt het middel niet langer. De overheid wil dat het van de markt wordt gehaald. De fabrikant zegt dat het niet aan het middel ligt, maar dat artsen het verkeerd voorschrijven. Alle partijen zwaaien met onderzoeksresultaten die hun gelijk moeten bevestigen. “Het probleem is dat die onderzoeken vaak tegenstrijdige resultaten opleveren en dat is heel vervelend voor patiënten en artsen”, zegt prof.dr. Olaf Klungel, hoogleraar Farmaco-epidemiologische methoden aan de Universiteit Utrecht. Hij werkt aan betere methoden voor observationeel onderzoek om dit soort problemen te voorkomen.

Prof.dr. Olaf Klungel, hoogleraar Farmaco-epidemiologische methoden, Universiteit Utrecht
Universiteit Utrecht

Wat is observationeel onderzoek?
“Dit is al het niet-experimentele onderzoek dat plaatsvindt nadat een geneesmiddel is goedgekeurd en tot de markt is toegelaten. Er zijn twee belangrijke redenen om observationeel onderzoek te doen. De ene is om inzicht te krijgen in de bijwerkingen. Welke bijwerkingen zien we, hoe ernstig zijn die, zijn er specifieke groepen patiënten waarbij bepaalde bijwerkingen optreden? Dit zijn allemaal zaken die te maken hebben met de veiligheid van een geneesmiddel. De andere reden is om de effectiviteit te bepalen. Heeft het geneesmiddel daadwerkelijk het beoogde effect in de dagelijkse praktijk en is dat effect ook sterk genoeg?”

Het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel duurt jaren en draait juist om de veiligheid en werkzaamheid. Waar komen die problemen na de goedkeuring vandaan?
“Tijdens de ontwikkelingsfase wordt een nieuw geneesmiddel uitgebreid getest in gezonde mensen en in patiënten. Dat zijn altijd zorgvuldig geselecteerde groepen die aan bepaalde voorwaarden voldoen. Maar in de praktijk wordt het middel gebruikt door een heel diverse groep mensen die veel kunnen verschillen van de testpersonen. Deze mensen kunnen ook nog andere ziekten hebben of andere medicijnen gebruiken. Dat speelt allemaal een rol, maar dat kun je vooraf niet voor iedereen uitzoeken. Bovendien duren die testen meestal niet zo lang als dat een geneesmiddel in de praktijk wordt gebruikt. Het onderzoek stopt daarom niet zodra een geneesmiddel is goedgekeurd.”

Wie voert dit observationeel onderzoek uit?
“Dat verschilt. Soms eisen de autoriteiten bij de goedkeuring dat de fabrikant observationeel onderzoek doet. Vaak doen bedrijven dit ook op eigen initiatief, omdat ze zelf willen weten hoe hun geneesmiddelen het doen. Zorgverzekeraars geven ook opdracht tot dit soort onderzoek. Zij zijn vooral geïnteresseerd in de effectiviteit van een nieuw middel. Is het echt effectief? Werkt het beter dan bestaande medicijnen? En ook artsen en wetenschappers doen observationeel onderzoek om meer te leren over de effecten en risico’s van geneesmiddelen.”

U stelt dat er vaak tegenstrijdige resultaten voortkomen uit observationeel onderzoek. Hoe kan dat?
“We gebruiken verschillende databestanden. Bijvoorbeeld gegevens van huisartsen, van ziekenhuizen over de behandeling van een groep patiënten, van verzekeraars, maar ook epidemiologische studies waarin een grote groep mensen jarenlang wordt gevolgd en van alles wordt bijgehouden over hun gezondheid en leefstijl. Een bekend probleem waar epidemiologen mee kampen zijn de confounding factors. Die kunnen de uitkomst enorm vertekenen, daarom moet je goed weten wat er wel of niet is meegenomen in een databestand.”

“Stel je onderzoekt de relatie tussen een bloeddrukverlagend middel en het optreden van een hartinfarct. Als je niet weet of de mensen die dit middel gebruiken ook roken, heb je een probleem. Roken is namelijk ook een belangrijke risicofactor voor het krijgen van een hartinfarct. En misschien zitten onder de gebruikers van het middel bovengemiddeld veel rokers. Dan kun je dus niet met zekerheid iets zeggen over de effectiviteit van het geneesmiddel. Roken is in dit geval de confounding factor.”

Dus het probleem zit in de verschillen tussen de verzamelde gegevens?
“Ja, maar er is nog meer aan de hand. We weten dat als je verschillende onderzoekers naar dezelfde dataset laat kijken, ze toch met verschillende resultaten kunnen komen. Omdat hun onderzoeksmethode verschilt. Welke vragen stel je en welke criteria hanteer je? Dat heeft allemaal invloed op de uitkomst. Het grote probleem is dat we meestal niet in voldoende detail weten hoe een observationeel onderzoek is uitgevoerd en daarom kun je de resultaten van de ene studie niet zomaar vergelijken met die van een andere studie. Je weet niet of het resultaat echt iets zegt over het geneesmiddel of dat het een gevolg is van de gekozen methode.”

Detail van een bijsluiter bij de pijnstiller ibuprofen. Informatie over bekende bijwerkingen staat in de bijsluiter. In Nederland verzamelt en registreert Bijwerkingencentrum Lareb informatie over opgetreden bijwerkingen.Esther Thole voor NEMO Kennislink via CC-BY-NC-ND

Is er geen standaard manier van onderzoek doen?
“Nee, epidemiologie is geen kookboekwetenschap waarin je altijd een vast recept volgt. Voor iedere vraag moet je de methode en de criteria gericht kiezen.”

Maar hoe kun je dan het onderzoek verbeteren?
“We hebben een groot Europees onderzoeksproject gedaan met gegevens uit vier landen om te kijken wat de invloed van de gekozen methoden is. Onze conclusie is dat je veel tijd wint door observationeel onderzoek meteen in meerdere landen uit te voeren met gebruik van meerdere databestanden, maar wel met een vooraf gezamenlijk overeengekomen protocol. Niet allemaal losse studies doen op je eigen manier en dan achteraf proberen de resultaten op een lijn te brengen zoals nu vaak gebeurt.”

En nu? Wat gaat er gebeuren met deze resultaten?
“De EMA, de Europese instantie die gaat over de goedkeuring van nieuwe medicijnen, adviseert nu dat observationeel onderzoek in minimaal twee landen wordt uitgevoerd. Dat is al een hele stap voorwaarts. Het is een goede ontwikkeling dat de EMA stimuleert om protocollen te registreren en publiceren. Dan kun je zien wat de vraagstelling was, hoe het onderzoek is uitgevoerd en wat de resultaten zijn. Dat zal de transparantie enorm bevorderen.”

U zei aan het begin dat vooral patiënten de dupe zijn van discussies over veiligheid en werkzaamheid. Hoe gaat beter observationeel onderzoek hen helpen?
“Als we beter en sneller weten wat de risico’s van een geneesmiddel zijn, kunnen we daar beter op inspelen en problemen zoveel mogelijk voorkomen. Vooral voor speciale patiëntengroepen kan dat veel voordeel bieden. Stel dat je ontdekt dat een nieuw geneesmiddel vooral bij mensen met nierproblemen een risico vormt, dan kun je daar rekening mee houden. Maar het gaat niet alleen om het afdekken van de risico’s. Je wilt een goede afweging tussen risico’s en baten. Want stel dat dit nieuwe middel in patiënten zonder nierproblemen juist heel goed werkt. Je wilt niet dat een medicijn van de markt wordt gehaald om onjuiste redenen. Daarmee kun je patiënten ook benadelen. Als we het observationeel onderzoek beter uitvoeren, hebben we sneller betrouwbare resultaten. En dat is het in belang van alle partijen, de patiënten voorop.”

Reageer