Schommelende stofwisseling

Celgroei gaat soms traag, om vervolgens een sprintje te trekken en daarna weer af te remmen. Dat komt omdat de activiteit van de stofwisseling in cellen schommelt, ontdekten onderzoekers van het FOM-instituut in Amsterdam. Een nieuw inzicht in de dynamiek van een levende cel.

5 september 2014

Onze stofwisseling ligt nooit stil. Minstens drie keer per dag verorberen we een een bord voedsel om aan de nodige energie te komen. Ons lichaam breekt de koolhydraten, vetten en eiwitten uit de maaltijd af tot enkelvoudige suikers, vetzuren en aminozuren. Uit die kleinere moleculen bouwen we vervolgens weer dna, eiwitten, celmembranen en energiemoleculen die de cellen aandrijven.

Ook al denk je dat jouw stofwisseling regelmatig verloopt omdat je regelmatig eet, op celniveau is dat wel anders. Onderzoekers van het FOM-instituut AMOLF in Amsterdam, onder leiding van fysicus Sander Tans, ontdekten dat de stofwisselingsactiviteiten op het niveau van een enkele cel onvoorspelbaar verlopen. Een verrassende vondst, die de werking van een cel opnieuw een stuk ingewikkelder maakt. De resultaten van het onderzoek staan deze week in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Groeien en vermenigvuldigen

Alle organismen hebben een stofwisseling waarbij ze moleculen verbouwen tot andere moleculen om hun cel(len) draaiende te houden. En in alle levende cellen spelen enzymen de hoofdrol in dit proces: deze gespecialiseerde eiwitten versnellen de duizenden biochemische reacties waaruit de stofwisseling bestaat. Dit stelt de cel in staat om te groeien en in tweeën te delen wanneer hij groot genoeg is.

Tot nu toe namen wetenschappers aan dat de celfabriek altijd regelmatig moleculen afbreekt en weer opbouwt. Er zijn altijd genoeg suikers en andere voedselstoffen op voorraad dus in principe kan het proces gewoon blijven doordraaien. Daarnaast bestaan cellen uit zoveel moleculen dat een paar afwijkende reacties verwaarloosbaar zijn. “Dat was een prettige gedachte. Want zelfs als het metabolisme regelmatig en constant zou zijn, is het al enorm moeilijk te begrijpen hoe de talloze reacties elkaar beïnvloeden”, zegt Tans.

Uit eerdere observaties was al bekend dat cellen die genetisch gezien identiek zijn, toch ieder een verschillende hoeveelheid eiwitten kunnen hebben. Een kwestie van toeval. Maar dat er binnen een cel zoveel schommelingen in activiteit zijn, dat was wel een verrassing.

Met horten en stoten

De onderzoeksgroep deed experimenten met bacteriecellen van de bekende soort E. coli. Met een nieuwe geautomatiseerde microscooptechniek, ontwikkeld in hun eigen lab, bekeken en volgden ze de groeisnelheid van de bacteriecellen. Om de drie minuten maakte de microscoop een opname van de groei. Tegelijkertijd zoomden ze telkens in op één reactie, bijvoorbeeld een reactie waarbij suiker wordt afgebroken. Aan de enzymen die deze afbreekstap katalyseren bonden ze een fluorescerend eiwit. Daarmee waren de hoeveelheid enzymen en de snelheid van de reactie te volgen.

De methode leverde een plaatje op van hoe snel de cel groeit, plus een plaatje van de fluorescente eiwitten in dezelfde cel. Uit het combineren van deze resultaten bleek dat de stofwisselingsactiviteiten met horten en stoten op en neer gaan. Tans: “We zagen dat een schommeling in de hoeveelheid enzymen nu, gekoppeld is aan fluctuatie in de groei van de cel later.” Nam de hoeveelheid enzym bijvoorbeeld af? Dan gaat de groei een tijdje later langzamer. Het is duidelijk dat enzymen de groei beïnvloeden. Andersom heeft de groei ook effect op de enzymen. “Het is een cyclus”, legt Tans uit. “Het enzym breekt suiker af. De afbraakproducten worden omgevormd tot onder andere aminozuren die uiteindelijk weer nodig zijn om het enzym te maken.”

De studie laat zien dat schommelingen in de stofwisselingsreacties van een cel de groei instabiel maken, zoals hier is geïllustreerd. Links een groepje bacteriën waarvan de schommelingen in enzymen zijn zichtbaar zijn gemaakt als variatie in kleur. Groei is zichtbaar gemaakt als variatie in celgrootte. Door te kijken naar microscopische beelden van de bacteriën was het mogelijk om cellen te ‘sorteren’ op hun stofwisselingsactiviteit (rechts).
Daan Kiviet & Sander Tans

Kanker

Dit onderzoek roept de vraag op of menselijke cellen ook zo’n onregelmatige stofwisseling hebben. Tans zegt voorzichtig dat hij denkt van wel, maar dat zou onderzoek moeten uitwijzen.

De onderzoekers speculeren ook over de rol van de onvoorspelbare stofwisseling bij ziektes. Omdat metabolisme de motor is die alle biologische activiteit in cellen aandrijft, is deze instabiliteit misschien wel betrokken bij kanker. “Als de normale cel al zo’n instabiel metabolisme heeft, dan heeft de kankercel misschien wel nóg minder controle”, zegt Tans. “Van kankercellen weten we dat ze extreme metabole toestanden hebben: ze kunnen zich in een slapende fase bevinden totdat hun stofwisseling ineens weer actief wordt en ze gaan delen.” Of de instabiele stofwisseling een rol speelt bij de switch tussen slapen en vermenigvuldigen is onduidelijk.

En dat blijft voorlopig zo. Het onderzoek blijft zich de komende tijd richten op bacteriën; er zijn nog genoeg vragen te beantwoorden. Tans: “Instabiliteit suggereert dat de bacterie iets doet om zijn processen niet al te erg uit de hand de laten lopen. De cel heeft op zoveel vlakken controlepunten ingebouwd, misschien helpen die wel om het metabolisme zo stabiel mogelijk te maken. Dat gaan we nu onderzoeken.”

Bron:

Daniel J. Kiviet e.a., ‘Stochasticity of metabolism and growth at the single-cell level’, Nature. Online publicatie op 3 september 2014. DOI: 10.1038/nature13582

Reageer