Behandeling van schizofrenie vergt meer begrip van de ziekte

Voor mensen met schizofrenie is het dagelijks leven niet makkelijk. Medicijnen kunnen helpen om de symptomen te onderdrukken, maar de bijwerkingen zijn niet mild. Onderzoekers hopen medicijnen te vinden die de situatie flink verbeteren, maar de ziekte is lastig te begrijpen en de stap van proefdieren naar de mens is groot.

12 januari 2016

In de volksmond wordt schizofrenie soms aangeduid als een ‘gespleten persoonlijkheid’, met talloze alter ego’s. In werkelijkheid heeft de ziekte echter niets te maken met meervoudige persoonlijkheid, maar met een gebroken denkproces. Schizofrenie tast de manier van denken aan. Het lopen, praten, eten of slapen is niet anders, maar de patiënt heeft fundamenteel meer moeite om de wereld om zich heen te begrijpen.

Steven Kushner, hoogleraar Neurobiologische psychiatrie aan het Erasmus Medisch Centrum, legt uit: “Wij zien dingen om ons heen en we snappen meteen wat belangrijk is, en wat we kunnen negeren; wat echt is en wat niet. Iemand met schizofrenie kan dat niet goed. Als ik als gezond persoon bijvoorbeeld in mijn eentje ben en zit te dagdromen over een gesprek, dan weet ik: dat gesprek is niet echt, het is een dagdroom. Een schizofreniepatiënt kan zo’n dagdroomgesprek juist als de realiteit ervaren en dat maakt het leven erg ingewikkeld.”

In de uitgave ‘De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten’ lees je alles over de zoektocht naar nieuwe medicijnen voor ingewikkelde hersenziekten, waaronder schizofrenie. Klik op de afbeelding om te openen. — In de online uitgave ‘De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten’ lees je alles over de zoektocht naar nieuwe medicijnen voor ingewikkelde hersenziekten, waaronder schizofrenie. Klik op de afbeelding om te openen (nieuw venster).
Michiel Mees voor Wayne Parker Kent

Medicatie is niet optimaal

Opgeteld bij de vervelende symptomen komt ook nog het vervelende stigma van de ziekte, zegt Kushner. “Als een persoon ‘tegen zichzelf praat’, rinkelt er bij de omgeving al snel een alarmbel: hier klopt iets niet. We vinden het eng. Terwijl als iemand zichzelf met insuline injecteert, we meteen weten waar het om gaat. En misschien vinden we dat oncomfortabel, we vinden het verder wel normaal.”

Zo’n half tot één procent van alle volwassenen heeft schizofrenie. Dat percentage is in elke bevolkingsgroep gelijk. De ziekte openbaart zich vanaf het twintigste levensjaar en is chronisch: schizofrenie is ongeneeslijk. Er zijn wel medicijnen om schizofrenie te onderdrukken, en volgens Kushner maken die het verschil tussen nacht en dag. “Voordat er medicatie was, moest een patiënt eigenlijk continu in een psychiatrisch ziekenhuis verblijven, maar dat is gelukkig niet meer nodig. Toch is het voor patiënten lastig om al hun mogelijkheden te benutten en een gelukkig, productief leven te leiden. Medicatie is niet niks.”

Steven Kushner, hoogleraar Neurobiologische psychiatrie aan het Erasmus Medisch Centrum: “Het zijn altijd de bijwerkingen waar mensen over klagen.”
Michiel Mees

Antipsychotica – de medicijntypen die de meeste patiënten slikken – resulteren in een vermoeidheid die nooit verdwijnt en in afgestompte emoties. Op de lange termijn leiden de medicijnen ook tot abnormale bewegingen, vergelijkbaar met de ziekte van Parkinson. Dat komt doordat de receptoren waar de medicijnen op aangrijpen ook belangrijk zijn voor de beweging.

Ziekte beter begrijpen

De ruimte voor verbetering zit dus vooral in het verminderen van de bijwerkingen. “Je zal zelden een patiënt horen klagen: ik wou dat mijn medicijn beter werkte. Het zijn altijd de bijwerkingen, die soms zo naar zijn dat iemand liever helemaal geen medicijnen neemt”, zegt Kushner. Kushner maakt deel uit van het onderzoeksconsortium NeuroBasic. Binnen NeuroBasic zijn Kushner en andere onderzoekers op zoek gegaan naar manieren om medicijnen te verbeteren. Maar hoe pak je dat aan?

Allereerst moet je een ziekte beter begrijpen, zegt Kushner. Schizofrenie wordt – net als de overgrote meerderheid van ziektes – veroorzaakt door een combinatie van genen en wat onderzoekers ‘levenservaring’ noemen: voeding, levensstijl, ongelukken, omgeving, et cetera. Maar in welke verhouding genen en levenservaring bepalend zijn, is nog niet bekend. “Daarom zijn we gestart met de Gezins_-studie (_Gezins staat voor GEnetische Zoektocht In Neuropsychiatrische Stoornissen), een onderzoek onder families bij wie schizofrenie voorkomt”, zegt Kushner. “Bij hen is de genetische component sterk aanwezig, en zo konden we de genen identificeren die bij schizofrenie horen.” Zodra die genen bekend waren, maakte dat het makkelijker de ziekte te bestuderen bij proefdieren.

Hersencellen kweken

In de zoektocht naar betere medicijnen moest de werking van verschillende stoffen getest worden. Dat kan met proefdieren, maar gelukkig ben je als onderzoeker sinds een paar jaar niet meer uitsluitend daarop aangewezen. Ook uit induced pluripotent stem cells (IPSCs), volwassen huid- of bloedcellen die geherprogrammeerd zijn tot stamcel, kunnen hersencellen zoals neuronen worden gekweekt.

Als hersenonderzoeker ben je niet meer uitsluitend aangewezen op proefdieren. Ook van IPSC’s kunnen neuronen worden gekweekt.
Michiel Mees

Van de deelnemers aan de Gezins-studie kon een klein beetje huidweefsel worden afgenomen om met IPSCs hersencellen te kweken; in de eerste plaats om te zien hoe de werking van hun hersencellen verschillen, en in de tweede plaats om de effecten van een stof te testen. De onderzoekers wisten op die manier een aantal mogelijke werkzame stoffen te identificeren.

Maar als je weet dat een stof het gewenste effect heeft op een neuron, ben je er nog niet. Het volgende stadium is bestuderen of het middel de goede invloed heeft op het gedrag en het functioneren van het héle individu. Het probleem zat voor schizofrenie immers in de bijwerkingen. En daar komt de werkwijze van NeuroBasic weer om de hoek kijken. Voor het behandelen van hersenziektes is het niet mogelijk om alleen op celniveau te kijken, maar is juist het gedrag bepalend: daaraan kun je zien of het beoogde medicijn de gewenste uitwerking heeft. Kushner: “Voor dit soort studies ontkom je er niet aan om met proefdieren te werken.”

Muizen met schizofrenie

In een voorloperproject van NeuroBasic slaagden onderzoekers erin om muizen genetisch zó aan te passen dat ze menselijke ziekten hebben. De eerste stap is dan: controleer of de muizen ook daadwerkelijk de bijbehorende symptomen vertonen. Voor schizofrenie is dat lastig. Kushner: “Het is nog onbekend of muizen écht schizofreen kunnen worden. Bij mensen wordt de diagnose aan de hand van een gesprek gesteld, gebaseerd op iemands gedachten en ervaringen, wat bij een muis natuurlijk niet mogelijk is.”

Kushner: “Het lukt goed om de neurofysiologische veranderingen in het brein en de cognitieve en sociale stoornissen van mensen met schizofrenie bij een muis na te bootsen.”
Michiel Mees

Toch lukt het onderzoekers om met behulp van genetische en farmacologische manipulaties het risico voor schizofrenie te verhogen, en de fysieke symptomen ervan te veroorzaken bij de muizen. Zo kunnen ze de neurobiologische mechanismen onderzoeken, die bij schizofrenie veranderingen in het brein teweegbrengen. “Het lukt goed om deze veranderingen in het brein en de cognitieve en sociale stoornissen van mensen met schizofrenie bij een muis na te bootsen”, zegt Kushner.

Vervolgens kunnen er stoffen getest worden bij de muizen, om te zien wat de stoffen doen met hun gedrag, motoriek en cognitieve functies. Om het effect van een stof op de hersenfuncties van een schizofrene muis te beoordelen, kun je de muis bijvoorbeeld een taak laten doen waar geheugen en cognitieve flexibiliteit voor nodig zijn. Als een muis moeite heeft om een routine die hij geleerd heeft te veranderen, dan duidt dat op een bekend symptoom van schizofrenie: inflexibiliteit.

Veel meer kennis

Lijkt een stof te werken en gaat het gedrag van de dieren vooruit, dan is dat nog steeds geen reden voor een feestje. Uiteindelijk moet het medicijn ook bij mensen werken. Die stap van muis naar mens is groot. “Een proefdier is geen persoon, het is de next best option: een model.” Voordat een middel aan een patiënt kan worden gegeven, moet dus goed duidelijk zijn of de fysiologische eigenschappen waarop de stof inwerkt hetzelfde zijn bij mens en muis. En zelfs dan is succes niet verzekerd. Een klinische studie aan het eind van het traject kan pas echt uitsluitsel geven.

Voor schizofrenie lopen op dit moment meerdere klinische studies, die zich allemaal richten op het verbeteren en aanvullen van antipsychotica. Over de resultaten is nog niets bekend, maar Kushner heeft positieve verwachtingen: “We hebben met NeuroBasic al zoveel vooruitgang geboekt in de behandeling van erfelijke neurologische aandoeningen. Vooral voor ziektes waarvan we vanaf het begin al meer wisten. Nu hebben we ook over schizofrenie veel meer kennis opgebouwd, die op termijn veel betere medicijnen op kan leveren.”

Reageer