Schaakspel met de dood

Waarom gaan medicijnen die individueel afgestemd zijn het verschil maken?

“Iedere tumor is uniek en daarom moeten we de behandeling steeds weer anders aanpakken. Medicijnen werken goed die, in tegenstelling tot chemotherapie, doelgericht de werking van één eiwit blokkeren dat ten gevolge van een mutatie te veel of verkeerd wordt gemaakt. Maar resistentie treedt vaak snel op. Dat komt omdat iedere kankercel een trucje achter de hand heeft dat hij gebruikt als hij tegengewerkt wordt. Simpel uitgelegd: ik woon in Abcoude en kan naar mijn werk in Amsterdam de A10 of de A9 nemen. Als de A9 vaststaat, neem ik de A10 en omgekeerd. Als ze beide vol staan kom ik niet op mijn werk. Zo werkt het ook in de tumor. Door doelgerichte medicijnen te combineren leg je beide opties van de tumor plat.”

Hoe vinden jullie de alternatieve optie van de tumor?

“In een cel zorgen signaleringsroutes ervoor dat cellen zich aanpassen aan hun omgeving. Zo’n route kun je zien als een kettingreactie. In reactie op zijn omgeving verandert een eiwit op de rand van de cel. Deze verandering beïnvloedt een tweede eiwit, dat op zijn beurt een derde aanpast enzovoort. In kanker zijn die signaleringsroutes verstoord. Hierdoor gaan de cellen ongecontroleerd snel delen. Zogenoemde eiwitkinases sturen alle signaleringsroutes aan. Dat zijn enzymen die fosfaatgroepen aan kunnen brengen op andere eiwitten. In totaal zijn er 518 kinases. Bij kanker zijn de genen die voor deze eiwitkinases coderen vaak gemuteerd. De doelgerichte therapieën richten zich daarom tegen de kinases. Met een techniek die we RNA-interferentie noemen, inactiveren we de kinases één voor één in de aanwezigheid van een doelgericht medicijn. Ter vergelijking: als je niet zou weten dat de A10 een goed alternatief is voor de A9, blokkeer je één voor één de overige 517 Nederlandse wegen in combinatie met de A9 om te kijken wanneer de auto niet meer op zijn bestemming aankomt.”

“Als je dan de ontsnappingsroute weet, moet je op zoek naar een passend medicijn dat je combineert met het bestaande middel. Zo beschreven we in 2012 in het wetenschappelijk tijdschrift Nature hoe darmtumoren met een bepaalde mutatie niet op de bijbehorende remmer reageerden, terwijl huidtumoren met precies dezelfde mutatie dat wel doen. De darmtumor bleek een ontsnappingsroute te hebben, die huidtumoren (nog) niet gebruiken. Gelukkig is er voor die ontsnappingsroute ook al een remmer. De combinatie van die twee remmers werkte fantastisch. Acht maanden later behandelden we de eerste patiënten. Vier maanden daarna was bij een van de patiënten de tumor al kleiner geworden.”

Hoe blijven jullie de kanker een stap voor?

“Ik zie de behandeling van kanker als een soort schaakspel. Ik doe een zet doordat ik een route afsnijd, de kankercel doet een tegenzet door zijn alternatieve route te activeren. Wij zien dat en onze volgende zet blokkeert zijn alternatieve route. De kankercel zoekt dan een parallelle route, want ook tegen combinatietherapie zal resistentie ontstaan. Als we straks dankzij het onderzoek met RNA-interferentie van alle mutaties de bijbehorende tegenzet weten, kunnen we de ontsnappingsroutes op voorhand afsluiten. Hierdoor nemen de ziekteverschijnselen voor langere tijd af en wordt kanker chronisch. Het is niet alleen theorie: bijna alle ontsnappingsroutes die we in het lab vinden, bedenken en gebruiken kankercellen ook bij patiënten.”

Bedacht?

“Ja, kankercellen zijn slimme donders waar wij veel van kunnen leren. Het sequencen van het DNA van tumoren van mensen vind ik daarom een van de leukste dingen om te doen. Gelukkig weten steeds meer mensen dat. Laatst kreeg ik een telefoontje van een chirurg die een patiënt had die resistent was geworden op een experimenteel middel met de vraag of ik materiaal wilde hebben. Om 9 uur stond hier een taxi met een liter bloederig longvocht voor de deur. Dat is toch schitterend? Nu kan ik uitzoeken hoe de tumor aan die therapie kon ontsnappen.”