Reset je cellen

Twee muizen in een kooitje, op papier van precies dezelfde leeftijd: tien maanden. Maar de een oogt fragiel en heeft grijs haar, terwijl de ander met glimmende vacht door het kooitje drentelt. Er is slechts één verschil tussen de dieren: de ouwelijke muis is door onderzoekers kunstmatig voorzien van een verouderd genenpakket. Maar spannender nog, de Amerikaanse wetenschappers die een filmpje van de muizen deelden, claimen in hun studie uit begin 2023 dat ze die ‘epigenetische klok’ ook kunnen terugdraaien. Dan worden de muizen niet kunstmatig ouder, maar treedt juist verjonging op.

Oorspronkelijke instructies

Dat klinkt spectaculair, maar wat is precies die epigenetische klok? Epigenetica draait om welk deel van de genetische code actief is. Ons DNA vormt een soort bouwhandleiding voor alle cellen in het lichaam, van hersencel tot teennagel. Maar specifieke cellen gebruiken niet elk hoofdstuk uit die alomvattende bouwgids. Een zenuwcel hoeft niet te kunnen samentrekken en een spiercel geeft geen elektrische signalen door. Om te zorgen dat cellen de juiste taken uitvoeren, vouwen ongebruikte delen van het genetisch materiaal samen, zodat elke cel alleen de benodigde instructies kan uitlezen.

Dat epigenetische systeem is in de basis heel solide, vertelt Pernette Verschure. hoogleraar functionele dynamiek van het epigenoom van de Universiteit van Amsterdam. “Iedere cel krijgt tijdens de embryonale fase z’n eigen programma. Tijdens z’n leven gaat die cel echt niet meer switchen, het epigenoom is heel stabiel.” Desondanks raakt het epigenetische vouwwerk met de jaren wel enigszins in de war. “Dan raakt de werking in de hik en kunnen cellen ontsporen.” Bepaalde instructies worden per ongeluk uitgeschakeld, of juist weer ingeschakeld, waardoor cellen meer of minder eiwitten gaan produceren dan de bedoeling is.

Cellen wijken dus af van hun oorspronkelijke instructies en laten het lichaam als geheel slechter functioneren: veroudering. De epigenetische afwijkingen vormen zo ook een soort klok, die tikt van onze geboorte tot ons overlijden. Door de veranderingen te tellen kun je iemands leeftijd vrij nauwkeurig schatten.

Bijzonder is dat we de wijzers van die klok in theorie kunnen terugdraaien. Bij epigenetische veroudering gaat namelijk geen genetische informatie verloren, cellen lezen alleen de verkeerde instructies uit. Dat maakt epigenetica “inherent reversibel”, zoals Verschure het uitdrukt. We hebben inmiddels technieken om epigenetisch te herprogrammeren. De CRISPR-Cas-techniek om de genetische code zelf aan te passen, werkt ook om te bepalen welke hoofdstukken actief zijn.

Tekenen van veroudering

De vraag is alleen: waar te beginnen? Een klok terugdraaien klinkt overzichtelijk, maar in werkelijkheid moeten we wellicht draaien aan tal van wijzers. Cellen zijn hightechfabriekjes, waarin de nauwkeurige afstelling van duizenden genen zorgt voor de productie van enorme aantallen eiwitten, die ook weer op elkaar inspelen. We weten nu dat epigenetische veranderingen bijdragen aan ouderdom, maar niet hóe ze de werking dan precies ontregelen, vertelt Verschure. “Is één cel de primaire bad guy en groeit die uit tot een probleem? Of veranderen cellen geleidelijk en dragen ze langzaam bij aan de ontregeling? Dat is nog een onbeantwoorde vraag.” Mogelijk is het probleem juist dat in elke cel kleine epigenetische veranderingen ontstaan. Daardoor raakt de boel uit balans, als een orkest waarvan de muzikanten steeds minder goed het ritme vasthouden. “Wij zijn heel erg geïnteresseerd in de variabiliteit tussen cellen. Mogelijk zou het helpen om deze variatie gericht te veranderen.”

Niettemin zijn er best wat eigenschappen van veroudering te bedenken die we zouden kunnen aanpakken, vertelt hoogleraar moleculaire epigenetica Marianne Rots van het Universitair Medisch Centrum en de Rijksuniversiteit Groningen. Sommige verouderingsprocessen zijn namelijk wel helder. “De aanmaak van collageen neemt bijvoorbeeld heel erg af in je leven. Als je dat weer een beetje aan kan zetten, is dat misschien wel een van de sleutels om alles beter te laten functioneren.” De verminderde collageen-aanmaak veroudert niet alleen onze huid, maar maakt ook dat hartschade minder goed herstelt op latere leeftijd. Zo zouden we preventief allerlei vormen van veroudering kunnen afremmen. En waar je telkens pillen moet slikken, heeft een epigenetische aanpassing mogelijk blijvend impact.

Terug naar de stamcel

Hoe gunstig ook, dat zou nog maar een klein deel van veroudering tegengaan. Maar wellicht is er een afsnijroute om de grote wijzer van de epigenetische klok terug te draaien: cellen terugvormen naar een veelzijdige stamcel. Zulke pluripotente stamcellen komen normaalgesproken alleen voor in de embryonale fase, en bevatten nog nauwelijks epigenetisch vouwwerk, zodat ze kunnen uitgroeien tot verschillende celtypen. Stamcellen strijken in één keer tal van plooien glad.

Verrassend genoeg blijken cellen relatief eenvoudig terug te vormen naar een stamcel. De daarvoor benodigde epigenetische aanpassingen worden de Yamanaka-factoren genoemd, naar de Japanse wetenschapper Shinya Yamanaka, die voor de ontdekking in 2012 de Nobelprijs won. De Yamanaka-factoren zijn hoofd-regulatorgenen, legt Rots uit: genen die andere genen aansturen, en zo een trits aan processen in werking zetten. “Door slechts vier genen aan te zetten, kun je een cel volledig herprogrammeren.” Ook al zijn de genen bedoeld voor de embryonale fase, bij volwassenen kunnen de hoofdschakelaars dus weer worden ingeschakeld.

De Yamanaka-factoren zijn met behoorlijk wat hype omgeven, want door cellen terug te zetten naar de fabrieksinstellingen, wissen ze veel eerder ontstane foutjes in één klap uit. Zodra de cellen zich weer gaan specialiseren, is de epigenetische klok flink teruggedraaid. Die truc werd ook toegepast bij de labmuizen uit het begin van dit artikel, waarbij zelfs drie van de vier factoren al genoeg bleken. Na muizen lopen inmiddels ook studies bij apen. Met wat optimisme lijkt de mens als volgende aan de beurt, al slaagt de techniek nu nog maar in een fractie van de gevallen.

Ziekten eerst

Rots betwijfelt alleen of het zo snel zal lopen. Ze wijst op de mogelijke gevaren van zomaar nieuwe stamcellen maken. “Kanker bestaat ook uit cellen die hun specialisme deels verliezen. Als wij daarin gaan rommelen om ons te verjongen, creëer je voor hetzelfde geld ook heel vreemde kankersoorten waar we nog geen therapie voor hebben.” Genoeg reden om een beetje voorzichtig te zijn dus. “Je kunt heel veel in muizen hebben uitgezocht, maar een mens staat daar toch ver vanaf.” En zelfs bij muizen hebben Japanse onderzoekers het risico op kanker al aangetoond.

Ook Verschure waarschuwt dat we er nog lang niet zijn. “Er zijn nu heel veel bedrijven bezig met epigenetisch herprogrammeren. Als wetenschappers vragen we ons af: zijn we wel klaar voor de toepassing?” Verschure coördineert een groot onderzoeksproject dat zich richt op het verantwoord inzetten van epigenetisch herprogrammeren.

Een algehele epigenetische verjongingskuur laat mogelijk dus nog op zich wachten. Maar ook langs een andere weg kan epigenetisch herprogrammeren nuttig zijn. Bij veel ziekten is inmiddels een epigenetische link aangetoond. Verschure richt zich op hormoongevoelige borstkanker, waarbij een deel van de patiënten na verloop van tijd ongevoelig wordt voor de hormonale therapie. Ook Rots ziet op korte termijn de grootste mogelijkheden in de behandeling van ziekten. “Bij steeds meer ziekten wordt duidelijk welke epigenetische veranderingen eraan ten grondslag liggen. Dat gaat zo snel: bij heel veel ziektebeelden wordt nu geprobeerd het met epigenetisch herprogrammeren te herstellen.” Minder baanbrekend, maar een levensbedreigende ziekte stoppen voegt wel veel tijd toe aan iemands persoonlijke klok.