Precies genoeg medicijn voor ernstig zieke kinderen

Zieke kinderen die antibiotica nodig hebben, krijgen vaak niet de juiste dosering. Hierdoor ontstaan infecties of bijwerkingen. Het Radboudumc onderzoekt tweehonderd ernstig zieke kinderen om in de toekomst een dosis op maat te geven.

5 december 2017

Van de ernstig zieke kinderen op de intensive care ontwikkelt ongeveer een derde infecties zoals een longontsteking. Die zijn erg gevaarlijk: vijf tot tien procent van hen overlijdt hieraan. Voor heel zieke kinderen is het daarom belangrijk om de juiste dosis antibiotica te krijgen. Bij te weinig antibiotica in het bloed worden de infecties namelijk niet bestreden, terwijl een te hoge dosering juist zorgt voor bijwerkingen zoals verwardheid of nierschade.

Maar weten artsen dan niet wat de juiste dosering is? “Dat zou je wel verwachten”, zegt Saskia de Wildt, hoogleraar Klinische farmacologie van het Radboudumc. “Maar vooral voor jonge kinderen en voor zeer zieke patiënten is het lastig om de juiste dosering te bepalen. Voordat medicijnen op de markt komen, worden ze namelijk getest op de ‘gemiddelde patiënt’. Jonge of juist heel oude, zwangere of heel zieke mensen mogen meestal niet mee doen aan zo’n onderzoek. Daarnaast wordt er meestal niet gekeken naar erfelijke aanleg.”

Niertransport

De Wildt onderzoekt daarom juist ‘afwijkende patiënten’, om meer te leren over hoe medicijnen in het lichaam werken en hoe dit afhangt van leeftijd of de ernst van de ziekte. “Als daar meer over bekend is, kunnen we in de toekomst beter een dosering op maat geven”, zegt ze.

Uit onderzoek blijkt dat 41 procent van de ernstig zieke volwassenen niet de juiste hoeveelheid antibiotica voorgeschreven krijgt. Dat komt omdat deze patiënten anders reageren op medicijnen dan de ‘gemiddelde patiënt’ door bijvoorbeeld een te snel werkende nier of juist acute nierschade. Voor ernstig zieke kinderen speelt de leeftijd ook een rol en daarnaast kan erfelijke aanleg ook nog eens effect hebben. Het is dus niet alleen het gewicht van de patiënt wat de dosis bepaalt.

Samen met haar collega Stan Hartman onderzoekt De Wildt het bloed en de urine van tweehonderd ernstig zieke kinderen op de intensive care van het Radboudumc. Ze zijn vooral geïnteresseerd in de nierfunctie van de kinderen. De nieren spelen namelijk een grote rol in de werkzaamheid van antibiotica.

Een afbeelding van twee nieren op een computerscherm. — De nieren ontdoen het lichaam van afvalstoffen en dus ook van medicijnen. Dat gaat op twee verschillende manieren: het zeven van je bloed door de nierfilters of actief transport in de nierbuisjes. Actief transport betekent dat de nier actief stoffen van het bloed naar de urine pompt. Maar dat kan ook andersom: van de urine terug het lichaam in. “Verschillen in de activiteit van het nierfilter en deze niertransporters bepalen dus samen de hoeveelheid medicijn in het lichaam”, legt De Wildt uit.
Flickr.com, Tareq Sallahuddin via CC BY 2.0

Werken de nieren slechter of beter?

Hoe de nieren antibiotica filteren en transporteren in jonge zieke kinderen is nog weinig onderzocht. “Een logische gedachte is dat deze organen van zieke kinderen slechter werken en we daardoor juist minder medicijnen moeten geven. Maar in ernstig zieke volwassenen blijken ze extra hard te werken, waardoor een hogere dosis nodig is. We weten niet hoe dit in kinderen werkt, want zij gaan anders om met infecties dan volwassenen.”

De Wildt gaat kijken naar de hoeveelheid antibiotica in het bloed en de urine van de kinderen en naar stofjes die de functie van de lever en nieren aantonen. Zo hoopt ze meer te leren over het nierfilter en de niertransport om in de toekomst te voorspellen hoeveel antibiotica een ziek kind nodig heeft.

Giftig

Bij de omzetting van medicijnen in het lichaam, zijn behalve de nieren ook de lever belangrijk. De Wildt legt uit: “Als een medicijn na toediening in het lichaam terechtkomt en het zich verdeelt, komt het ook in de lever terecht. Vetoplosbare medicijnen worden daar omgezet in, meestal onwerkzame, wateroplosbare afbraakstoffen. Die verlaten vervolgens het lichaam in de urine of de gal. Bij een goede dosering is er steeds een juiste balans tussen de inname van medicijn en de omzetting, zodat de hoeveelheid in het bloed precies goed is om effectief maar niet giftig te zijn.”

De omzetting in de lever gebeurt door enzymen. De activiteit van deze enzymen verschilt sterk tussen mensen. Behalve leeftijd heeft ook erfelijke aanleg invloed op hun werking. En dat is belangrijk om te weten: want als ze bijvoorbeeld langzamer werken dan verwacht, dan kan met dezelfde dosering de hoeveelheid medicijn in het lichaam giftig worden. De Wildt en haar collega’s maken met alle kennis die ze met deze studies opdoen, richtlijnen voor artsen. Hiermee kunnen kinderen en ‘afwijkende patiënten’ steeds beter worden behandeld.

Een voorbeeld

De Wildt heeft al veel onderzoek gedaan naar een van die enzymen in de lever: CYP3A. Dit enzym zet het vetoplosbare medicijn Tacrolimus om dat gebruikt wordt om de afweer te onderdrukken bij patiënten die bijvoorbeeld een donorlever of –nier hebben gekregen. Een juiste dosering van Tacrolimus is cruciaal: te weinig leidt tot afstoting, te veel leidt tot bijwerkingen zoals bijvoorbeeld nierfalen.

Uit haar onderzoek bleek dat kinderen die op basis van hun erfelijke aanleg CYP3A aanmaken, meer Tacrolimus nodig om hebben een goede hoeveelheid in het bloed te krijgen dan kinderen die dat niet doen. Maar leeftijd speelde ook hierin een grote rol: “Als je CYP3A kan aanmaken en jong bent, heb je bijna twee keer zoveel Tacrolimus nodig dan wanneer je geen CYP3A5 maakt en ouder bent. Als je alleen naar leeftijd of CYP3A aanleg kijkt, is het verschil veel minder groot. Het niet meenemen van beide factoren tegelijk leidt dan alsnog tot een verkeerde dosis.” Er wordt nu onderzoek gedaan door collega’s in het Erasmus MC en het Radboudumc of deze dosis op maat bij kinderen ook tot minder afstoting en bijwerkingen leidt.

Bron