Oude chemie krijgt niet-reactieve stoffen in beweging

Hoeveel verschillende moleculen ze ook hebben gemaakt, voor chemici als Syuzanna Harutyunyan lonkt er altijd wel weer een nieuw molecuul aan de horizon. In dit geval trokken de gefunctionaliseerde heterocyclische aromaten haar aandacht. Dit zijn moleculen met een ringvormige (aromatische) structuur die ook andere atomen dan koolstof bevat (heterocyclisch) en met bovendien nog extra groepen aan de ring gekoppeld (gefunctionaliseerd).

Het overgrote deel, bijna negentig procent, van alle nu bekende actieve farmaceutische ingrediënten bevat zo’n gefunctionaliseerd heterocyclisch aromatisch element. Er is daarom veel interesse om nog meer variaties op dit type molecuul te kunnen maken. Wie weet zit er een nieuw medicijn tussen.

Grignard reagens

Maar het probleem zit in het koppelen van de functionele groep die voor de variatie zorgt. “Als startpunt worden moleculen met de ringvormige elementen gebruikt. Die zijn makkelijk te maken, maar helaas zijn ze nauwelijks reactief. Alleen onder extreme condities lukt het om een functionele groep eraan te koppelen”, vertelt Harutyunyan, adjunct hoogleraar aan het Stratingh Instituut voor Chemie, Rijksuniversiteit Groningen. “Het bijzondere van onze benadering is dat het is gelukt om in één stap vanuit deze niet-reactieve stoffen het gewenste eindproduct te vormen onder vrij gangbare omstandigheden.”

De oplossing voor het probleem vroeg wel meerdere stappen. De eerste stap was het gebruik van een zogeheten Grignard reagens. Daar is overigens niets nieuws aan; de Franse chemicus François Grignard kreeg al in 1912 de Nobelprijs voor de ontdekking van de naar hem genoemde stoffen. “Ik werk al lange tijd met Grignard reagentia. Die zijn heel reactief en worden veel gebruikt om koolstof-koolstofbindingen te maken.” De reactie tussen het Grignard reagens en de uitgangsstof verliep bij kamertemperatuur echter volstrekt anders dan verwacht. Er gebeurde helemaal niets.

Temperatuur omlaag

Harutyunyan deed nog een keer een greep in de chemische historie en koos voor een Lewiszuur om de reactiviteit te bevorderen. Volgens de theorie van de Amerikaanse chemicus Gilbert Lewis, een tijdgenoot van Grignard, kan ieder molecuul dat elektronen aantrekt beschouwd worden als een zuur. Ook de Lewiszuren en -basen zijn bekende namen in de organische synthese. “Het gebruik van een Lewiszuur is zeker niet nieuw, maar in deze context was het wel een vernieuwende keuze.”

Een keuze die volgens veel collega-scheikundigen niet kon werken. Grignard reagentia zijn basisch en zullen dus meteen reageren met een sterk Lewiszuur. En niet met de uitgangsstof zoals het plan was. “Uit eerder werk wist ik dat het wel kon, maar alleen bij een zeer lage temperatuur. De reactiviteit van zowel het Grignard reagens als het Lewiszuur neemt dan sterk af en dat is precies wat je hier nodig hebt. Want dan blijft er genoeg tijd over om de gewenste reactie te laten plaatsvinden.” Daarmee was ze er nog niet, want de functionele groep moet steeds op dezelfde ‘kant’ van het koolstofatoom worden gezet.

Spiegelbeeld

Als er aan een koolstofatoom vier verschillende groepen zijn gebonden heet dit een asymmetrisch of chiraal centrum. Je krijgt dan twee ruimtelijke oriëntaties die sprekend op elkaar lijken, maar elkaars spiegelbeeld zijn. Net zoals je linker- en rechterhand. Dat maakt heel vaak niet uit, maar juist voor toepassing in geneesmiddelen is het extreem belangrijk. Voor de biologische werking kan het een groot verschil maken of je met de linkerhand of de rechterhand te maken hebt. Daarom is het voor de synthese van farmaceutische stoffen cruciaal dat er slechts één van de twee vormen wordt gemaakt.

Harutyunyan had dus nog een asymmetrische katalysator nodig; een hulpstof die ervoor zorgt dat de functionele groep slechts op één manier wordt aangekoppeld. Ook hiervoor kon ze putten uit een breed aanbod en een koperhoudende katalysator gaf de beste resultaten. “Het was nog wel spannend of de katalysator geen last zou hebben van het Lewiszuur, maar dat pakte goed uit.”