Op zoek naar nieuwe medicijnen tegen cystenieren

Bij mensen met de erfelijke ziekte cystenieren, ontstaan steeds meer holtes gevuld met vocht in de nieren. Die kunnen uitgroeien tot een enorme massa van wel een paar kilo. Wetenschapper Wouter Leonhard zoekt nieuwe medicijnen om deze cystegroei te remmen.

10 augustus 2017

“Hoe kan een gezonde nier uitgroeien tot zo’n enorme massa gevuld met cystes?” Deze vraag motiveerde postdoc Wouter Leonard van het Leids Universitair Medisch Centrum om zijn carrière te wijden aan de ziekte cystenieren. “Het is niet eenvoudig te beantwoorden, en daarom juist zo interessant”, zegt hij. “Ik doe onderzoek naar de vele verschillende factoren die de cystegroei beïnvloeden, zoals het gedrag van cellen in de nier die bij deze ziekte zijn ontspoord.”

Ontspoorde niercellen

Mensen met cystenieren hebben een mutatie in het PKD1- of PKD2-gen. Deze genen zorgen normaal gesproken voor de aanmaak van de eiwitten polycystine-1 en polycystine-2. Maar als een van deze genen een mutatie heeft, is er een tekort aan een van deze twee eiwitten. Polycystine-1 en polycystine-2 zijn verantwoordelijk voor de fine tuning van vele moleculaire reacties die het gedrag beïnvloeden van cellen in de nierbuisjes. Gezonde nierbuisjes werken als een zeef: ze filteren schadelijke stoffen uit je bloed. Maar bij een tekort aan polycystine-1 of polycystine-2 gaan de cellen van de nierbuisjes vaker delen en ongeordend groeien. Hierdoor verwijden de buisjes wat leidt tot het ontstaan van vochtblazen. Gedurende het leven van de patiënt ontstaan er steeds meer cysten, en doordat de cellen van deze cysten ook nog eens meer vocht in de holte pompen, worden ze steeds groter, waardoor de nieren uiteindelijk hun functie kunnen verliezen.

Bij cystenieren is het gedrag van de cellen in de nierbuisjes zodanig verstoord, dat ze vaker delen dan normaal. “We zoeken naar stoffen die dat verstoorde gedrag verminderen of stoppen”, zegt Leonhard. “Recent is al een medicijn op de markt gekomen die dat doet: tolvaptan.”

Vochthuishouding

Tolvaptan onderdrukt de werking van vasopressine, een hormoon dat bij cystenierpatiënten verhoogd is in het bloed. Vasopressine speelt een belangrijke rol in de actieve vochthuishouding waardoor je niet te veel water plast. Specifiek bij cystenierpatiënten zorgt diezelfde activiteit ook voor snellere celdeling waardoor de vochtblazen kunnen ontstaan. Het remmen van vasopressine is dus een veelbelovende strategie in het behandelen van cystenieren.

Patiënten die tolvaptan slikken, moeten meestal meer dan zes liter water per dag drinken om uitdroging te voorkomen.
wikimediacommons

Tolvaptan blijkt goed te werken: het vertraagt de nierfunctieachteruitgang met 26 procent. Maar helaas geeft het ook bijwerkingen, zoals de productie van zeer veel urine waardoor de patiënten meestal meer dan zes liter water per dag moeten drinken om uitdroging te voorkomen.

“De nierfunctie van cystenierpatiënten kan lang goed blijven, omdat de nieren in het begin extra hard gaan werken om te compenseren. Daardoor merken patiënten vaak heel lang niet veel van de ziekte”, legt Leonhard uit. “Je zou tolvaptan het liefste zo vroeg mogelijk geven, zodat het maximaal effect heeft. Maar omdat het ook bijwerkingen heeft, wil je het niet geven als de patiënt zich nog goed voelt. Te laat is ook niet goed: er is dan te weinig tijd over voor een duidelijke vertraging van de aandoening. Het is dus zoeken naar de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen. Het middel moet niet erger zijn dan de kwaal.”

Synergie

Leonhard onderzoekt nu of een combinatie van twee medicijnen wellicht een goede behandeloptie is. “Twee stoffen samen werken soms beter dan twee stoffen apart. Dat heet het synergie-effect: 1 + 1 = 3. Als twee medicijnen tegelijkertijd beter werken, kan de dosis hopelijk ook worden verlaagd, waardoor de bijwerkingen minder zijn.”

Hij zoekt voornamelijk naar een stof die te combineren is met tolvaptan, omdat veel patiënten dat medicijn binnenkort al zullen gaan slikken. “Ik kijk nu bijvoorbeeld naar medicijnen die al in klinische trials worden getest tegen andere aandoeningen, en die vermoedelijk ook goed zouden kunnen werken tegen cystenieren.”

Kunstmatige cystes groeien in microscopische bakjes in het laboratorium.
Wouter Leonhard

Stoffenbibliotheek

Uiteindelijk hoopt Leonhard ook nieuwe medicijnen te vinden die cystegroei tegengaan. Hiervoor gebruikt hij kunstmatige cystes die in het laboratorium zijn gemaakt. “We laten niercellen groeien tot cystes in microscopische bakjes. Hierop testen we een zogenaamde ‘stoffenbibliotheek’. Dit zijn duizenden kleine moleculen die we kopen en waarvan we nog niet weten wat ze precies doen. We kijken welke stoffen de cystegroei remmen, zonder dat ze de gezonde cellen dood maken.”

Het onderzoek gaat voor een groot deel automatisch. Een computer scant alle bakjes en test de groottes van de cystes en de toxiciteit van de stoffen. “Daarbij kan deze methode veel dierproeven vervangen. Stoffen die bij deze methode afvallen hoeven immers niet meer in dieren getest te worden”, zegt hij.

Hij heeft al twee potentiële stoffen geselecteerd die de cystegroei remden in het lab. Voordat deze stoffen in mensen getest worden, is het noodzakelijk dat hij de effectiviteit ook in muizen aantoont. Als dat werkt, moeten de stoffen nog beproefd worden in een klinische trial.

Andersom denken

Het gekke aan deze methode, is dat er naar een stof wordt gezocht waarvan nog niet bekend is wat het precies met de niercellen doet. “Het lastige aan deze ziekte is dat veel verschillende factoren bijdragen aan de cystegroei”, legt Leonhard uit. “Het is daarom moeilijk om van tevoren een stof als potentieel medicijn te kiezen. Het is makkelijker om het andersom grootschalig aan te pakken: we hebben een stoffenbibliotheek en zoeken daarin naar wat een gunstig effect kan hebben. Als we een stof vinden die werkt, kijken we daarna pas wat het dan eigenlijk doet.”

Voor Leonhard is de hamvraag hoe cystevorming op een veilige manier geremd kan worden. Hoe dat precies in zijn werk gaat, komt voor hem op de tweede plaats. “Als het maar werkt. Dat is voor de patiënt uiteindelijk het belangrijkste.”

Reageer