Schrappen wat je niet strikt nodig hebt. Zo zou je de speurtocht van synthetisch biologen naar een cel met een minimaal genoom kunnen omschrijven. Het ombouwen van alledaagse bacteriën tot nuttige werkpaarden, moet met zo’n uitgeklede cel als uitgangspunt gemakkelijker worden.
Het is een mooi toekomstbeeld: we laten onze maatschappelijke problemen oplossen door micro-organismen de handen uit de mouwen te laten steken. Synthetisch biologen zijn hard op weg dit te realiseren. Door het genoom van micro-organismen ingrijpend te verbouwen – of zelfs volledig opnieuw in elkaar te zetten – krijgen micro-organismen voor de mens zinvolle eigenschappen toebedeeld. Denk maar aan het de reiniging van vervuilde bodems, het maken van medicijnen, en het leveren van energie.
Maar het bijbouwen van bruikbare karaktertrekjes is nog helemaal niet zo gemakkelijk. Ook al hebben bacteriën en schimmels over het algemeen eenvoudige cellen, ze zitten toch ingewikkelder in elkaar dan je zou denken. Binnen in de cel is het een warboel van eiwitten die allemaal hun, vaak nog onbekende, eigen taken uitvoeren. En zulke werkzaamheden kunnen een nieuw ingebouwde functie flink in de weg zitten.
Dat blijkt bijvoorbeeld uit onderzoek van synthetisch bioloog Jay Keasling van de Universiteit van Californië. Via gesleutel aan het DNA liet Keasling bakkersgist artemisininezuur produceren, een stofje waaruit medicijnen tegen malaria gemaakt worden. Maar Keasling heeft eerst een aantal genen moeten uitschakelen, om te voorkomen dat de productie van artemisininezuur in de knoop kwam met de gist zijn eigen werkzaamheden.
Door overbodige genen weg te laten uit het genoom, hopen synthetisch biologen de storende bezigheden van een cel te ontlopen. Dat moet het gemakkelijker maken een micro-organisme te bouwen met nieuwe eigenschappen, dat bovendien minder onvoorspelbare fratsen uithaalt. En zo is de zoektocht naar de minimale cel begonnen: een onderneming waarbij de genen voor alle overbodige onderdelen en functies uit het genoom worden geschrapt. En dat natuurlijk zonder de levensvatbaarheid van de cel aan te tasten.
Van bovenaf
Om een bacterie – het meeste onderzoek naar de minimale cel gebeurt met bacteriën – met een minimaal genoom te maken zijn er volgens biochemicus Bert Poolman van de Rijksuniversiteit Groningen, verschillende strategieën. Hij is hoofd van het Centre for Synthetic Biology waar onderzoekers zelf bacteriën, gisten en schimmels herontwerpen voor o.a. de productie van antibiotica en basismoleculen voor het maken van allerlei materialen en stoffen.
“Je kan bijvoorbeeld één voor één genen uitschakelen, en kijken wat er gebeurt”, zegt Poolman aan de telefoon. Bij deze benadering begin je van ‘bovenaf’, zoals wetenschappers dat noemen. Van bovenaf betekent dat je een levend micro-organisme als uitgangspunt neemt. Vervolgens maak je hem eenvoudiger door zoveel mogelijk onderdelen eruit te halen. Door willekeurig delen van het genoom te verwijderen, hebben wetenschappers van de Wageningen Universiteit recentelijk bijvoorbeeld zeven procent van het DNA van de bacterie Pseudomonas putida weten te schrappen. Probleemloos.
Bacteriën met een synthetisch genoom. Hiervoor maakte Craig Venter het genoom na van de bacterie Mycoplasma genitalium.
J. Craig Venter InstituteOf onderaf
Maar één voor één genen wegstrepen, kan een zo klein mogelijk genoom maken niet efficienter? “Het is inderdaad een kwestie van trial-and-error, maar deze methode is op dit moment beter haalbaar dan die van Craig Venter, legt Poolman uit. De in de synthetische biologie beroemde Amerikaan Craig Venter werkt aan zijn eigen ‘minimal genome project’ waarin hij een nieuw organisme wil maken met een minimaal aantal genen. Venter begint hierbij van onderaf: hij bouwt zelf een synthetisch genoom – gebaseerd op een heel simpel micro-organisme – dat hij uiteindelijk in een lege bacteriecel wil zetten.
Het maken van een compleet kunstmatig minimaal genoom (dus niet uitgaande van een bestaand organisme) levert momenteel nog veel vraagtekens, vindt ook Venter zelf. Door onderzoek aan bacteriën hebben wetenschappers wel een idee welke genen strikt noodzakelijk zijn voor overleving, maar van lang niet alle genen is de functie bekend. En dat maakt het lastig een totaal nieuw genoom te ontwerpen.
Probeer maar eens een computer in elkaar te zetten zonder dat de onderdelen – zoals een harde schijf en de processor – je bekend zijn. Die computer gaat waarschijnlijk nooit werken. Het meest praktisch om een computer te begrijpen, is door één voor één delen eruit te halen en te kijken wat er verandert. Op basis van die kennis zullen wetenschappers uiteindelijk steeds grotere stappen zetten richting het ontwerpen van nieuwe genomen.
Voor het maken van een minimale cel is het transplanteren van complete genomen dus nog geen optie. “In principe heeft de methode van Venter wel de toekomst, maar Venter verbouwt het genoom van heel simpele bacteriën. Zijn methode is voorlopig niet toepasbaar op meer ingewikkelde bacteriën”. Vandaar dan andere wetenschappers te werk gaan door genen weg te strepen van de meer ingewikkelde bacteriën waar we op dit moment al wel wat mee kunnen.
Dag genoom
Venter baseerde zijn synthetisch genoom op dat van de kleine, simpele bacterie Mycoplasma genitalium. Uit Amerikaans onderzoek uit 1996 is bekend dat van de 485 genen van deze bacterie, er 256 essentieël zijn om te overleven.
Je zou dus kunnen zeggen dat een bacterie grofweg driehonderd essentiële genen nodig heeft om te overleven. Dat betekent dat je van Mycobacterium genitalium bijna de helft van zijn DNA zou kunnen schrappen. Maar zoals gezegd zijn de bacteriën waar synthetisch biologen mee werken, zoals de bekende E.coli, een stuk ingewikkelder en groter. “Aangezien E.coli zo’n vierduizend genen heeft, zou je om deze driehonderd genen over te houden, in theorie dus negentig procent van het genoom kunnen schrappen. “Maar in de praktijk blijkt dat er bij het weghalen van zo’n twintig tot dertig procent van het genoom problemen beginnen te ontstaan”, aldus Poolman.
Zinloze genen?
Het is evolutionair gezien misschien ook logisch dat een bacterie niet zomaar de helft van zijn genoom kan missen. Dat DNA hebben ze toch niet voor niks? Maar toch kunnen ze een aardig deel van hun genoom zonder problemen kwijtraken. “Bacteriën hebben veel genen die ze in de natuur gebruiken om zich aan te passen aan een veranderende omgeving, zoals veranderingen in de temperatuur of osmotische waarde van het milieu.” Maar in een laboratorium zijn de omstandigheden altijd hetzelfde, namelijk optimaal voor een bacterie om snel te groeien. Genen om in te spelen op veranderingen zijn voor een lab-bacterie niet nodig. Die kunnen overboord.
Sterker nog, het is zelfs handig dat micro-organismen alleen gedijen en de gewenste stoffen maken onder de omstandigheden die wetenschappers daarvoor opgezet hebben. Dat betekent dat een ontsnapte synthetische bacterie niet verder komt dan de deur van het lab mocht hij ontsnappen. Wel zo veilig. “Het is de bedoeling dat een bacterie het goed doet in de reactor, en niet kan overleven als je hem los laat in het milieu”, benadrukt Poolman. “Alleen dan worden minimale bacteriën industrieel aantrekkelijk.”