Tijdens de zoektocht naar een remedie tegen botontkalking ontdekte een Brits biotechnologiebedrijf wat er mis is met de genen van een aantal Urker families waarin de zeldzame ziekte van Van Buchem voorkomt. Bij lijders aan deze botziekte blijkt een groot stuk DNA te ontbreken. Rijker werd het bedrijf niet van die ontdekking. Voor de Urkers levert het wél iets op, namelijk de mogelijkheid zich genetisch te laten testen.
Urk was vroeger een eilandje in de Zuiderzee. Thans maakt het als kustgemeente deel uit van de Noordoostpolder, maar de bewoners beschouwen zichzelf nog altijd meer als eilanders dan als inwoners van de provincie Flevoland. Eeuwenlang isolement laat zo zijn sporen na. Ook in de genen: doordat ze vrijwel alleen onderling trouwden, hebben de Urkers veel erfelijke eigenschappen met elkaar gemeen. Dat maakt de kans op bepaalde erfelijke aandoeningen groter.
Een typisch Urker ziekte is de ziekte van Van Buchem. Het probleem bij deze aandoening is dat bot sneller wordt aangemaakt dan het wordt afgebroken, waardoor het in de loop der levensjaren steeds dikker wordt. De eerste verschijnselen zijn vaak doofheid en verlammingen in het gezicht, die veroorzaakt worden doordat het doorgroeiende bot de zenuwen afknelt. Er zijn ongeveer 35 patiënten met deze ziekte bekend, allen met hun wortels in Urk. Tot nu toe was het niet mogelijk om tijdens de zwangerschap te testen op de ziekte van Van Buchem. Daar komt nu verandering in, min of meer door toeval: de test is een bijproduct van commercieel onderzoek. Het verhaal van de ontwikkeling begint in Afrika.
Botten steeds dikker
In Zuid-Afrika komt onder Afrikaners (blanke boeren van Nederlandse afkomst) een andere bijzondere botziekte voor. Ook bij deze ziekte, sclerosteose, worden de botten door voortdurende aangroei steeds dikker. De klachten lijken op die van de aangedane Urkers, maar verlopen over het algemeen ernstiger. De patiënten hebben daarbij opvallend ver vooruitstekende kaken. Ze zijn vaak ook extreem lang, hebben meestal slecht ontwikkelde nagels en soms twee vergroeide vingers. Alle Afrikaners met sclerosteose stammen waarschijnlijk af van één enkele voorouder, die in de zeventiende eeuw vanuit Nederland emigreerde.
De ziekte van de Afrikaners trok ongeveer vijf jaar geleden de aandacht van het bedrijf Chiroscience, dat zich richt op het ontwikkelen van nieuwe medicijnen en antilichamen. Het doel was echter niet het vinden van een geneesmiddel voor de Zuid-Afrikaanse patiënten. “Daarvoor is hun aantal veel te klein”, aldus zegsman John Latham. Nee, de markt die in het verschiet ligt is veel groter, legt hij uit. “Osteoporose (overmatige botafbraak, ook bekend als botontkalking) is een enorm probleem, vooral in de westerse wereld. Er zijn tegenwoordig wel medicijnen die de botafbraak kunnen stoppen, maar botweefsel dat eenmaal verdwenen is krijg je nooit meer terug. Bij sclerosteose-patiënten groeit het bot levenslang door. Wij redeneerden zo: als je er achter kunt komen waardoor dat komt, kun je misschien een manier vinden om het lichaam verloren bot weer te laten aanvullen. Daarmee zouden we een miljardenmarkt aanboren.”
Met een zeis geraakt
Sclerosteose is een erfelijke aandoening, zoveel was bij aanvang van het onderzoek wel bekend. Ook was duidelijk dat er alleen klachten optreden bij mensen die zowel van hun vader als van hun moeder een afwijkend gen hebben geërfd. Door voortdurende aangroei is hun botmassa twee- tot driemaal groter dan normaal. Het bleek echter dat de botgroei van dragers (mensen met maar één afwijkende kopie van het gen) ook sneller gaat dan de afbraak, waardoor ze ongeveer anderhalf maal zoveel bot hebben als gewone leeftijdgenoten. Zonder dat ze daar overigens in het dagelijks leven last van hebben. Integendeel, zegt Latham: “Bekend is het voorbeeld van een oude boer die per ongeluk met een zeis werd geraakt aan zijn voet. De zeis brak, maar zijn botten bleven heel. Je begrijpt dat osteoporose bij zulke mensen geen kans krijgt.” Bij dragers van de ziekte van Van Buchem zijn er overigens geen aanwijzingen dat de botten extra stevig zouden zijn.
Grondig speurwerk, waarbij het DNA van 22 aangedane families werd vergeleken, wees een plaats op chromosoom 17 aan als locatie van een gendefect. Inmiddels is het duidelijk dat het piepkleine foutje op die plaats (een zogenaamde puntmutatie) ervoor zorgt dat een klein eiwit niet kan worden gemaakt. Dat eiwit remt blijkbaar de aanmaak van bot. Bij mensen met botontkalking zou uitschakeling van dit eiwit de botten kunnen versterken, is de gedachte. Latham verwacht dat het bedrijf op basis van dit mechanisme met een effectieve therapie tegen osteoporose zal komen. Wanneer? “De marktintroductie zal nog zeker zeven jaar op zich laten wachten”, laat hij weten. Verder is hij niet al te mededeelzaam over de precieze stand van zaken.
Niet aan elkaar verwant
Om meer te weten te komen over het gen, zocht Chiroscience naar niet-verwante patiënten met een soortgelijk ziektebeeld als de Zuid-Afrikanen. Daarbij kwamen de Urkers in beeld. Nederlanders, net als de voorvader van de sclerosteose-patiënten. Je zou dus verwachten dat de twee afwijkingen op de een of andere manier aan elkaar verwant zijn. Dat bleek echter niet het geval: de plaats op chromosoom 17 waar de Afrikaners een klein foutje hadden, was bij de zieken van Urker afkomst normaal. Een klein stukje verder op het chromosoom was er wél iets aan de hand: er ontbrak een stuk van wel vijftigduizend basenparen!
“Waarschijnlijk bestaat dat gebied voor het overgrote deel uit betekenisloos DNA, maar zit er ergens ook een gebied tussen dat op de een of andere manier bij de aflezing van het andere gen betrokken is”, aldus Latham. “Voor ons bedrijf is het niet interessant om daar op dit moment dieper op in te gaan. Ondertussen hebben we als bijproduct van dit onderzoek wel een test in handen, waarmee de Urker mutatie eenvoudig kan worden aangetoond. Die test willen we nu laten aanbieden aan de families waarin de ziekte van Van Buchem voorkomt. Niet om er geld mee te verdienen, maar als een gebaar van goede wil. Zij hebben ons immers geholpen bij ons onderzoek. Het LUMC is daarvoor de aangewezen partner, omdat hier belangrijke bijdragen aan het onderzoek werden geleverd.”
Patiënten screenen
Besprekingen met vertegenwoordigers van het Klinisch Genetisch Centrum over de praktische uitvoering van dit voorstel waren er de reden van dat Latham en zijn collega Litton vorige maand in het LUMC te gast waren. Het contact was geregeld door de celbioloog en hoofd van het research laboratorium van de afdeling Endocrinologie dr. Clemens Löwik, die al langere tijd met het bedrijf samenwerkt aan dit project.
Löwik: “We zijn het afgelopen jaar in Leiden bezig geweest om de functie en regulatie van het eiwit in kaart te brengen. Het is een buitengewoon belangrijke ontdekking en het levert wetenschappelijk gezien een belangrijke bijdrage aan ons begrip van botvorming. Destijds hebben we ook afgesproken dat we na opheldering van het DNA-defect direct de mogelijkheid zouden krijgen om patiënten te screenen, aangezien er vanuit de Urker populatie en elders vraag naar was. Celltech-Chiroscience wil daaraan nu graag gevolg geven. Het bedrijf biedt bovendien geld aan om de testen te financieren.” Dat laatste lijkt niet echt nodig, aangezien zorgverzekeraars daar min of meer automatisch voor opdraaien. Toestemming voor het testen is echter wel nodig, omdat Celltech de rechten op de test bezit.
Prof. dr. Martijn Breuning en Dr. Bert Bakker van het Klinisch Genetisch Centrum Leiden toonden zich enthousiast over het voorstel van het Britse bedrijf. Vanwege de ervaring die het centrum heeft met andere erfelijke ziekten die in een kleine groep families voorkomen, verwacht hij weinig problemen bij de opzet van een testprogramma. Breuning: “Je moet ervoor zorgen dat zo’n test toegankelijk is, maar hem niet opdringen. Daar moet je echt voorzichtig in zijn. Waarschijnlijk gaan we brieven sturen naar alle familieleden van de patiënten, waarin we ze uitnodigen zich te laten testen.”
Per wanneer de test kan worden aangeboden, is nog niet precies besloten. Veel langer dan enkele maanden zal het echter niet duren, verwachten alle betrokkenen.