Klonterende eiwitten stimuleren tumorgroei

Mutaties (veranderingen) in de genen veroorzaken kanker. Maar niet iedere mutatie heeft hetzelfde effect. Er zijn mutaties die direct de tumorgroei stimuleren, maar er zijn ook mutaties die dat indirect doen, bijvoorbeeld door de werking van een tumorremmend eiwit te blokkeren. Celbioloog Madelon Maurice en chemicus Stefan Rüdiger richten zich tijdens hun onderzoek op een speciaal soort mutatie; de puntmutatie.

“Een puntmutatie is een verandering op één plek in een gen”, vertelt Maurice. “Bij kanker worden, zeker de laatste jaren, veel van die puntmutaties gevonden. Het zijn maar kleine veranderingen, maar over de effecten daarvan is nog weinig bekend. Daarom zijn wij specifiek gaan kijken naar mutaties in het tumoronderdrukkende eiwit Axin.”

Partnereiwitten

Axin is een belangrijke regulator van celdeling. Het is een coördinerend eiwit met een centrale rol. In gezonde cellen remt Axin de signaalroute om te delen. Dit doet het door verschillende partnereiwitten die zich binden op de juiste manier bij elkaar te brengen. Door een mutatie in Axin gaat dit fout. Maurice: “Door mutatie ontvouwt het eiwit zich. Plakkerige onderdelen van het molecuul, die normaal gesproken aan de binnenkant zitten, komen vrij en zorgen ervoor dat een deel van het eiwit gaat klonteren.”

“Op de rest van het eiwit blijven bindingsplaatsen beschikbaar voor partnereiwitten, maar eiwitten die daar binden worden niet goed gepositioneerd om hun taak uit te voeren”, gaat Maurice verder. “In cellen met een gemuteerd Axin wordt daardoor de celdeling in gang gezet.”

Het dogma binnen het kankeronderzoek is dat mutaties in tumorremmende genen de rem van het systeem halen. Deze resultaten laten zien dat de gevolgen soms veel verder gaan. “In dit geval krijgt de tumorremmer een andere rol. Het eiwit Axin verandert van vorm en krijgt daardoor een stimulerende functie”, zegt Maurice. Niet alleen verdwijnt de rem van het systeem, het eiwit dat eerst bescherming bood stimuleert nu de tumorgroei. Zo heeft een puntmutatie dus een veel groter effect dan je in eerste instantie zou denken.

Angel uit de tumor

In samenwerking met collega’s in Londen probeerden de onderzoekers het klonteren van het Axin eiwit te remmen bij fruitvliegjes. Na het aanbrengen van een tweede mutatie, die klontering tegengaat, ging het eiwit weer gedeeltelijk zijn werk doen en nam de tumorgroei af. Voor Maurice en Rüdiger was dit het bewijs dat het klonteren van eiwitten inderdaad zorgt voor de groei van tumoren. Medicijnen die klontering tegengaan, remmen wellicht ook de tumorgroei.

“Het tegengaan van klontering zorgt dat er weer een rem komt op de celdeling”, legt Maurice uit. “In een tumor zitten allerlei stamcelachtige cellen. Bij het remmen van de celdeling, gaan die cellen zich specialiseren en nemen ze een taak aan. Daardoor krijgen ze ook een beperkte levensduur. Door het klonteren tegen te gaan, kun je de angel uit de tumor halen. De hoop is dat de tumor zich dan weer gaat gedragen volgens de regels van het omliggende weefsel. Maar dit moeten we nog verder onderzoeken.”

Verschillende klontjes

Axin-mutaties komen voor bij darmkanker en leverkanker. Maar waarschijnlijk komt het mechanisme erachter veel vaker voor, en speelt klontering een rol bij veel meer vormen van kanker. Maurice zoekt op dit moment naar manieren om te kunnen voorspellen welke mutaties in andere kankersoorten een vergelijkbaar effect hebben.

Rüdiger richt zich nu meer op het klonteren zelf. Het klonteren van eiwitten is ook een bekend proces bij ziekten als Alzheimer en Parkinson. Bij deze ziekten hebben de klontjes vaak een toxische werking; cellen gaan er dood van. Bij kanker hebben de eiwitklontjes een stimulerende werking op tumorgroei. Rüdiger wil daarom verschillende eiwitklontjes met elkaar vergelijken om zo meer te weten te komen over hun rol bij ziekte.