Een behandelplan op basis van je persoonlijke DNA-profiel is nog geen werkelijkheid. Wel kan men al een persoonlijk DNA-profiel laten maken – en duizenden mensen deden dat inmiddels. Daarbij is belangrijk dat de patiënt goed geïnformeerd wordt over de betekenis van de resultaten van zo’n test. De rol van de klinisch geneticus is daarbij cruciaal.
‘Toch fijn’, denkt John als hij de spreekkamer van zijn huisarts verlaat. Alzheimer of prostaatkanker zal hij waarschijnlijk niet krijgen, had de arts geconcludeerd na een DNA-test. Vernauwde kransslagaders, darmkanker en longkanker liggen wel op de loer. En met zijn verhoogde cholesterol en rookverslaving was dat wel even schrikken. Hij is net afgestudeerd en heeft zin om aan zijn nieuwe baan te beginnen. Daarvoor was een medische keuring noodzakelijk en toen kwam zijn verhoogde cholesterol aan het licht. ‘En nu ook nog dít’, was Johns eerste gedachte bij het zien van zijn genetische risico’s. ‘Had ik die DNA-test maar nooit gedaan.’ Gelukkig is de geneeskunde verder dan tien jaar geleden en krijgt John van zijn artsen een op zijn genetisch profiel afgestemd behandelplan dat zijn cholesterolniveau verlaagt en daarmee het risico op vernauwde kransslagaders verkleint. Het plan behelst ook deelname aan een praatgroep voor mensen met een genetisch verhoogd risico op complicaties als gevolg van roken, die John van zijn rookverslaving zal afhelpen. ‘Toch fijn dat mijn genetisch profiel mij kan helpen bij een betere gezondheid’, concludeert hij uiteindelijk.
Deze hypothetische medische casus publiceerde geneticus Francis Collins in juli 1999 over hoe het er in 2010 aan toe zou gaan. Het was ruim anderhalf jaar voordat hij samen met Craig Venter de voltooiing van de kaart van het volledige menselijke genoom aankondigde. Die toekomstschets volgens Collins had dus al enkele jaren werkelijkheid moeten zijn. Maar nu, in 2014, is een behandelplan op basis van je persoonlijke DNA-profiel nog geen werkelijkheid. Wel kan men al een persoonlijk DNA-profiel laten maken – en duizenden mensen deden dat inmiddels. Dat kan omdat wel is voldaan aan wat Collins de belangrijkste voorwaarde voor zijn toekomstscenario beschouwde: het snel en goedkoop kunnen aflezen van DNA.
Genetisch diagnostisch traject
De belangrijkste medische toepassing van die moderne next generation sequencing omvat tot op heden echter nog geen voorspelling over het ontstaan van iemands ziekte of een persoonlijk gezondheidsadvies. De toepassing ervan is op dit moment veel beperkter van aard, namelijk vooralsnog alleen in de genetische diagnostiek. Daarbij gaat het om patiënten die bij de dokter komen met duidelijke klachten, waarvan wordt vermoed dat ze een erfelijke oorzaak hebben. De snelle genetische analysetechnieken worden dan ingezet voor het opsporen van de oorzaken van een afwijkend klinisch beeld, veroorzaakt door veranderingen in een enkel gen.
In Nederland is het niet mogelijk een diagnostische DNA-test te ondergaan zonder medische indicatie en alleen bepaalde artsen mogen zulk onderzoek aanvragen – dikwijls een klinisch geneticus of een kinderarts. Andere specialisten – zoals huis-artsen, cardiologen en oncologen – verwijzen patiënten meestal naar een klinisch geneticus. Jaarlijks worden zo’n 80.000 patiënten verwezen naar een van de acht klinisch-genetische centra, die het genetisch diagnostisch onderzoek – de daadwerkelijke DNA-test – uitvoeren, in combinatie met erfelijkheidsadvisering. Die centra hebben drie kerntaken: erfelijkheidsadvisering, het uitvoeren van genetische diagnostiek en wetenschappelijk onderzoek.
Het traject van de genetische diagnose telt vier fasen. Na doorverwijzing begint de patiënt meestal in de spreekkamer van de klinisch geneticus die het gebruikelijke medisch onderzoek (vaststelling van de klinische kenmerken en familiegeschiedenis) verricht. Deze dokter geeft vervolgens een indicatie voor een erfelijkheidsonderzoek en informeert de patiënt en diens familie over de mogelijkheden en implicaties daarvan. Een DNA-test wordt vervolgens uitgevoerd om de klinische diagnose moleculair genetisch te bevestigen. De klinisch geneticus stelt uiteindelijk een definitieve diagnose op basis van de gevonden genetische varianten, de familiegeschiedenis van de patiënt en andere klinisch-genetische factoren en informeert de patiënt of de ouders, en adviseert hen over mogelijke vervolgstappen.
Screenshot van de website van het National Center for Biotechnology Information. Een voorbeeld van het X-chromosoom en de genen die daarop zijn gevonden. Alle onderdelen zijn aan te klikken voor alle relevante informatie over deze betreffende plek op het chromosoom, inclusief de basenvolgorde van het DNA.
Stichting Biowetenschappen en MaatschappijGedeeltelijke analyse
Sinds 2011 passen steeds meer klinisch-genetische centra de next generation sequencing toe voor het uitvoeren van de DNA-tests. In principe kan daarmee het totale genoom van een patiënt in één keer worden gelezen en geanalyseerd (de whole-genome sequencing). Dat is nog relatief duur en te tijdrovend om routinematig toe te passen. Bovendien is het dikwijls niet echt nodig, omdat klinisch genetici vaak wel weten in welke richting ze moeten zoeken. Meestal volstaat daarom een analyse van slechts een deel van het DNA van de patiënt. Daarvoor zijn drie strategieën beschikbaar:
Multi-gen diagnostische panels combineren in feite in één test verschillende DNA-tests die vaak afzonderlijk worden uitgevoerd. Daarmee winnen de centra veel tijd en besparen ze aanzienlijk op de kosten. Het analyseren van de data en het toe-voegen van nieuwe genen zijn echter bewerkelijk. In thematische panels wordt een groot aantal genen dat bij een bepaald ziektebeeld past, tegelijkertijd afgelezen. Deze aanpak is vooral nuttig voor de diagnose van genetisch sterk heterogene aan-doeningen, wat wil zeggen dat de oorzaak ervan kan liggen in meerdere genen. Voorbeelden daarvan zijn erfelijke hart- en vaatziekten, aan het X-chromosoom gebonden verstandelijke handicaps en erfelijke doof- en blindheid. Bij whole-exome sequencing kan in één experiment het hele functionele deel van het genoom (het exoom) geanalyseerd worden. Het exoom is het deel van het menselijke DNA dat cellen daadwerkelijk gebruiken voor het maken van eiwitten. Omdat het slechts één procent van het totale DNA beslaat, kan het gemakkelijker worden getest dan het hele genoom.
Overzichtelijke lijst
De voortschrijdende introductie van de next generation sequencing in de diagnostiek brengt een aantal veranderingen met zich mee. Zo is, vanwege de enorme hoeveelheid gegevens die ermee gepaard gaan, de rol van bioinformatici cruciaal geworden. Zij doen bij het interpreteren van de data het voorwerk voor de laboratoriumspecialisten en de klinisch geneticus. Zij ontwikkelen de methodes en de software die de enorme berg ruwe gegevens die te voorschijn komt uit het aflezen van het DNA van de patiënt, reduceren tot een overzichtelijke lijst van genetische varianten die een interpretatie mogelijk maken. Daarnaast komen er steeds meer patiënten met een uitgebreider spectrum aan ziektebeelden in aanmerking voor een genetische diagnose. Niet alleen omdat NGS sneller is, vooral omdat het pakket aan ziektebeelden waarop getest kan worden zich sterk uitbreidt. Voorheen konden we alleen genetische diagnostiek aanbieden voor ziekten waarbij de oorzaak ligt in slechts één of een beperkt aantal genen. Nu komen ook sterk genetisch heterogene aandoeningen – zoals verstandelijke handicaps, obesitas en erfelijke doof- en blindheid – in aanmerking.
NGS geeft ook te denken: de brede tests leveren bijvoorbeeld ook varianten op die niet passen bij het ziektebeeld waarvoor het genetisch onderzoek in eerste instantie was aangevraagd. Deze zogenaamde ‘bijvangst’ kan echter wel consequenties hebben voor de gezondheid van de patiënt (denk bijvoorbeeld aan afwijkingen in borst- en darmkankergenen). Bij een dergelijke ‘bijvangst’ kan de patiënt geïnformeerd worden om vervolgens preventieve screeningsprogramma te ondergaan. Er kunnen echter ook varianten worden gevonden die een niet behandelbaar ziektebeeld kunnen veroorzaken (Alzheimer) of varianten waarvan de betekenis onduidelijk is. Deze ‘bijvangst’ vormt het meest geuite bezwaar tegen toepassing van NGS in de zorg. Want zit de patiënt (en ook de arts) daarop te wachten? Een ‘pre-genetic test counseling’ gesprek waarin deze consequenties worden besproken is van essentieel belang voor zowel de patiënt als diens familie.
De uitslag van een DNA-test kan het best worden besproken met een deskundig arts, zoals een klinisch geneticus.
Stichting Biowetenschappen en MaatschappijDNA-test op eigen initiatief
Next generation sequencing maakt het ook mogelijk dat patiënten en niet-patiënten op eigen initiatief DNA-tests laten doen – vanwege de Wet op de bijzondere medische verrichtingen in Nederland kan dat vooralsnog alleen in het buitenland. Doordat de kosten dalen, is commerciële toepassing ten behoeve van consumenten bereikbaar geworden. Een aantal buitenlandse bedrijven biedt zulke direct-to-consumer tests aan. Dat kan er toe leiden dat mensen vervolgens met de uitslag naar hun huisarts stappen en uiteindelijk bij de klinisch geneticus terecht komen. Bijna de helft van de Europese klinisch-genetische centra is in 2013 benaderd voor adviezen over de uitslag van zo’n commercieel onderzoek. Veel klinisch genetici zouden de direct-to-consumer tests het liefst verbieden, sommigen zien echter wel in dat zo’n verbod geen oplossing is. Het is vooral belangrijk te bezien hoe zulke ontwikkelingen raken aan de bestaande klinisch-genetische zorg.
De toepassing van NGS in de diagnostiek heeft dus grote gevolgen voor de aard, het bereik, de betekenis, de beschikbaarheid en de bruikbaarheid van de genetische gegevens over ziekte en gezondheid. Daarbij is belangrijk dat die informatie op een juiste manier wordt uitgewisseld tussen alle betrokkenen in de diagnostische keten. En, niet in de laatste plaats, dat de patiënt goed geïnformeerd wordt over de betekenis van de resultaten van een NGS-test, niet alleen voor zichzelf maar ook voor familieleden. De rol van de klinisch geneticus is daarbij cruciaal.