Kat-en-muisspel met tumor kan slimmer

In dit spel heeft de oncoloog een belangrijk voordeel: hij of zij is altijd als eerste aan zet, door het starten van een therapie. De kankercellen kunnen alleen maar reageren door resistentie tegen de therapie te ontwikkelen. Dit gebeurt ongeveer op dezelfde manier als bij bacteriën die resistent worden tegen een antibioticum: bij de celdeling ontstaan spontane mutaties die altijd wel een van de talloze bacteriën resistent tegen dat middel maken. De overige bacteriën sneuvelen wel en juist dankzij dit gebrek aan concurrentie kan dit ene individu zich vervolgens razendsnel vermenigvuldigen en dominant worden. Net als bacteriën delen en muteren kankercellen snel, veel sneller dan gezonde lichaamscellen.

Dit type kat-en-muisspel heet een Stackelberg-spel, en toepassingen ervan in de economie worden al sinds de jaren dertig bestudeerd. Het gaat dan vaak om twee partijen die een zo groot mogelijk aandeel in de markt voor een zeker product willen veroveren. Volgens de wiskundige analyse heeft de eerste die met het product op de markt komt een aanzienlijk en blijvend voordeel.

De rollen omgedraaid

Maar volgens Stankova en collega’s geeft de oncoloog het voordeel van de eerste zet uit handen als hij zich houdt aan het al een halve eeuw oude standaardprotocol voor chemotherapie: het toedienen van de maximale dosis die de patiënt kan verdragen (de MTD), en dit blijven doen totdat het medicijn niet meer werkt. “Door de behandeling pas aan te passen wanneer de tumor weer gaat groeien,” zo schrijven ze, “geeft de dokter het leiderschap uit handen aan de kankercellen, en wordt het bijna onvermijdelijk dat de therapie faalt.”

Het klinkt onlogisch: als je zoveel mogelijk kankercellen wilt doden, hoe kan het dan beter zijn om de patiënt niet de MTD toe te dienen? Laten klinisch artsen, die dagelijks met patiënten werken, zich overtuigen door theoretische, wiskundige overwegingen? Stankova (per e-mail): “Twee van mijn mede-onderzoekers zijn klinisch arts, dus die zijn al ‘aan boord’. Ook heb ik hierover in januari een workshop gegeven in Leiden waarbij ook clinici bij aanwezig waren, en sommigen staan nu open voor dit idee.”

In hun artikel beschrijven Stankova en collega’s het voorbeeld van uitgezaaide prostaatkanker. In zulke tumoren zijn al meerdere soorten kankercellen aanwezig die resistent zijn tegen verschillende medicijnen.

Die verschillende types cellen zijn echter ook elkaars concurrent, want ook tumorcellen hebben zuurstof en voedingsstoffen uit het lichaam nodig. In het eerste voorbeeld in de volgende afbeelding bestaat de tumor voor 95 procent uit cellen die gevoelig zijn voor androgeen deprivatie therapie (ADT). Blijkbaar zijn deze cellen ‘fitter’ dan de twee andere types cellen, die samen maar 5 procent van de tumor vormen.

De oncoloog aan zet

ADT reduceert aanvankelijk dus effectief de omvang van de tumor, maar het schakelt ook de concurrentie voor de ADT-resistente cellen uit. Dit proces is te modelleren als een Stackleberg-spel, en uit computersimulaties blijkt dat het niet optimaal is om met de ADT door te gaan totdat die niet meer effectief is. In een tumor met minder ADT-gevoelige cellen (zoals in de volgende afbeelding te zien is) is volgens de computersimulaties een strategie waarbij afwisselend deze cellen en een van de types niet-ADT-gevoelige cellen bestreden wordt optimaal.