Instabiel DNA zorgt voor snelle veroudering bij syndroom van Werner

Mensen met het syndroom van Werner verouderen twee keer sneller dan normaal. Dat komt door een mutatie in het WRN-gen. Een team van Amerikaanse en Chinese onderzoekers nam de functie van dit gen onder de loep en ontdekte dat het codeert voor een eiwit dat het DNA in de celkern stabiliseert. Mogelijk speelt het instabiel worden van dit DNA ook een rol bij normale veroudering.

8 mei 2015

Het syndroom van Werner is vrij zeldzaam. Wereldwijd krijgt ongeveer één op de één miljoen mensen ermee te maken. De gevolgen zijn echter groot. Patiënten krijgen al op jonge leeftijd klachten als staar, diabetes type 2, botontkalking, verharding van de bloedvaten en kanker. Allemaal ziekten die wij vaak omschrijven als ‘typische ouderdomsziekten’. De meeste mensen met het syndroom van Werner worden niet ouder dan veertig of vijftig jaar.

Moleculaire machinerie

We wisten al dat de ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het RecQ helicase like gen, of makkelijker gezegd het WRN-gen. Maar wat die mutatie precies voor een effect heeft, dat was nog niet duidelijk. Wetenschappers van het Amerikaanse Salk Institute en de Chinese Academie voor Wetenschappen zochten het uit. Zij slaagden erin om een celmodel van de ziekte te maken door steeds andere stukjes van het WRN-gen uit te schakelen in menselijke embryonale stamcellen. Dat geeft de mogelijkheid om snel verouderende cellen in het laboratorium verder te onderzoeken.

De mutatie die verantwoordelijk is voor het syndroom van Werner verhindert de productie van het WRN-eiwit. En zonder dit eiwit raakt de structuur van heterochromatine (dik opeengepakte bundels van DNA) in de celkern verstoord, zo ontdekten de onderzoekers. Dat is vervelend, want dit DNA is van groot belang voor het controleren van genactiviteit en het aansturen van de moleculaire machinerie van de cel.

Lijntjes verbinden

Aan de buitenkant van een bundel heterochromatine bevinden zich allerlei markers. Eiwitten kunnen hieraan binden en zo de structuur van het heterochromatine veranderen. Zo worden genen tot expressie gebracht of juist geremd. Maar bindt er een verkeerd eiwit of bindt een eiwit helemaal niet, dan loopt deze controle in de soep en kunnen nuttige genen uitgaan en ongewenste genen juist actief worden.

Een groep ouderen zit op een bankje voor een meer. — Wellicht speelt de instabiliteit van heterochromatine ook een rol bij normale veroudering.
Wikimedia Commons, Capture Queen via CC BY 2.0

Het is voor het eerst dat het WRN-eiwit wordt gekoppeld aan de instabiliteit van heterochromatine. “Onze studie verbindt de lijntjes tussen het syndroom van Werner en instabiliteit van heterochromatine”, vertelt hoofdonderzoeker Juan Carlos Izpisua Belmonte. “Daarbij is een mechanisme naar voren gekomen waarbij een genetische mutatie leidt tot verstoring van cellulaire processen. Breder gezien suggereert het dat veranderingen in de structuur van heterochromatine een belangrijke oorzaak zijn van cellulaire veroudering.”

Veranderingen terugdraaien

Izpisua Belmonte doelt op het idee dat de instabiliteit van DNA niet alleen een rol speelt bij het syndroom van Werner, maar ook bij normale veroudering. Hoe de instabiliteit van heterochromatine zich dan verhoudt tot andere belangrijke cellulaire processen bij veroudering, zoals het verkorten van de telomeren (beschermende stukjes DNA aan het uiteinde van de chromosomen), dat moet nog verder onderzocht worden.

“Als de instabiliteit van DNA een belangrijke rol blijkt te spelen”, zegt Izpisua Belmonte, “dan ligt het voor de hand dat we gaan proberen om de veranderingen in de structuur van heterochromatine te voorkomen. Of zelfs terug te draaien.”

Bron:

Weiqi Zhang e.a. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science, 30 april 2015 (online), doi:10.1126/science.aaa1356

Reageer