Klein molecuul neemt functie van ijzer-transporteiwitten over

IJzer is voor ons van levensbelang. Een heel systeem van eiwitten zorgt voor het transport ervan in en uit onze cellen. Als een eiwit ontbreekt of niet goed werkt, kan dat ernstige gevolgen hebben. Maar er is misschien een oplossing uit onverwachte hoek: een klein molecuul afkomstig uit een Aziatische boom, dat de functie van de veel grotere transporteiwitten over kan nemen.

23 mei 2017

Rundvlees bevat veel ijzer. Vegetarische opties zijn onder meer peulvruchten, volkorenproducten en ijzer-bevattende vleesvervangers.
FotoosVanRobin via Wikimedia Commons BY-SA 2.0

Het bekendste gevolg van een ijzertekort is bloedarmoede. Je hebt dan niet te weinig bloed, maar te weinig hemoglobine – het eiwit in je rode bloedcellen dat zorgt voor het transport van zuurstof. Hemoglobine bevat ijzer en als daar onvoldoende van aanwezig is, kan je lichaam niet genoeg hemoglobine maken. Dat leidt tot gebrekkig zuurstoftransport, waardoor je sneller vermoeid raakt en je algeheel slap en lusteloos voelt.

Een manier om dit te verhelpen is door ijzerrijk voedsel te eten, zoals biefstuk, volkorenbrood, linzen of broccoli. Je krijgt dan meer ijzer binnen, maar daarmee is niet bij iedereen het probleem opgelost. Want dat ijzer komt niet vanzelf op de juiste plek. Daar zijn verschillende transporteiwitten voor nodig. En als een van die eiwitten niet goed werkt of zelfs compleet afwezig is, dan kun je zoveel ijzer eten als je wilt, maar het helpt geen fluit.

Door de celmembraan

Het transport van ijzer door ons lichaam valt uiteen in twee soorten: actief en passief. Bij het actieve transport zorgen eiwitten ervoor dat het bij de celmembraan – het omhulsel van de cel – wordt afgeleverd. Door de continue toevoer van ijzer ontstaat een gradiënt; een verschil tussen de hoeveelheid ervan buiten en in de cel. Dat verschil is nodig om het passieve transport mogelijk te maken. Het gaat dan om eiwitten die in de celmembraan zitten en een opening kunnen maken om het ijzer door te laten. Deze eiwitten kunnen niet bewegen en zijn afhankelijk van het aangevoerde ijzer en het concentratieverschil om hun werk te kunnen doen.

Bij verschillende vormen van bloedarmoede ligt het probleem bij het passieve transport. Het ijzer hoopt zich op buiten de cel, maar de doorgang door de membraan ontbreekt. Chemicus Anthony Grillo van de Universiteit van Illinois (Verenigde Staten) en collega’s vroegen zich daarom af of wellicht een ander ijzerbindend molecuul de functie van het ontbrekende membraaneiwit kan overnemen.

Als testomgeving kozen ze gistcellen (Saccharomyces cerevisiae) die zo waren aangepast dat ze geen ijzer meer uit hun groeimedium konden opnemen. De cellen konden daarom nauwelijks meer groeien. De onderzoekers voegden verschillende bekende ijzerbindende moleculen toe om te zien of dat zou helpen en daaruit kwam het stofje hinokitiol als absolute winnaar naar voren. Terwijl de andere stoffen nauwelijks verbetering lieten zien, gingen de gemankeerde gistcellen die hinokitiol kregen weer net zo hard groeien als normale gistcellen. Vervolgexperimenten toonden aan dat dit effect ook echt het gevolg was van het herstelde ijzertransport.

De Hinoki cipres. Meerdere cipressen uit de Chamaecyparis familie bevatten hinokitiol.
Sigma64 via Wikimedia Commons CC BY-SA 3.0

Vetliefhebber

Hinokitiol is een natuurlijk voorkomende stof, afkomstig uit Aziatische cipressen (Chamaecyparis). Van hinokitiol was al bekend dat het een sterke binder van ijzer en andere biologisch belangrijke metalen is, zoals koper en zink. Het grote verschil tussen hinokitiol en de andere ijzerbindende moleculen die Grillo en collega’s hebben geprobeerd zit in de liefde voor vet. Hinikotiol is een zogeheten lipofiel molecuul; het bevindt zich graag in buurt van vetmoleculen. De andere geteste stoffen waren meer hydrofiel; liefhebbers van water. De celmembraan is opgebouwd uit vettige moleculen en daardoor kan hinokitiol er eenvoudig doorheen bewegen. Bovendien bindt hinokitiol het ijzer sterk genoeg om het vast te houden tijdens het transport, terwijl het eenmaal in de cel het ijzer zonder problemen afgeeft aan weer andere transporteurs.

Animatie (in het Engels) die de werking van hinokitiol laat zien. Drie moleculen hinokitiol pakken samen een ijzer-ion vast en vervoeren het door de celmembraan. Credits: Science Magazine.

Zowel in dierlijke cellen als in diermodellen (zebravis, rat en muis) herstelt hinokitiol het verstoorde ijzertransport. De aanwezigheid van hinokitiol is bovendien geen probleem voor de verdere verwerking van het ijzer in bijvoorbeeld hemoglobine of andere ijzer bevattende eiwitten. Alle normale processen blijven gewoon werken. Interessant is ook dat hinokitiol niet alleen het transport van buiten naar binnen kan overnemen, het kan ook juist overvloedig ijzer vanuit de cel weer naar buiten brengen.

Grillo en collega’s wijzen erop dat er ongeveer 25 erfelijke ziekten bekend zijn waarin het passieve ijzertransport een probleem is. De potentie van hinokitiol als behandeling is daarmee heel groot. Zover is het overigens nog niet. Zoals altijd met dit soort onderzoek is er nog veel werk nodig om te bepalen of hinokitiol daadwerkelijk geschikt als geneesmiddel. Maar het is hoe dan ook interessant dat een klein, eenvoudig molecuul het werk van veel groter en veel complexer eiwit kan overnemen. Dat biedt aanknopingspunten voor het onderzoek naar andere ziekten waarbij een ontbrekend of slecht functionerend eiwit de oorzaak is.

Vanuit een heel ander oogpunt is de werking van hinokitiol ook boeiend. In het onderzoek naar de oorsprong van leven draait veel om de vraag ‘wat was er eerst?’. Was er eerst een, misschien nog primitief, eiwit en kon de oercel daardoor een nieuwe functie uitvoeren? Of was er eerst een kleiner molecuul dat iets een beetje kon en is dat langzaam geëvolueerd tot een verfijnd, specifiek werkend eiwit? De vondst van hinokitiol lost die vraag natuurlijk niet op, maar laat wel zien dat het uitvoeren van biologisch relevante taken niet het exclusieve terrein van de geavanceerde, grote biologische moleculen is.

Bron

A.S. Grillo, et al., Restored iron transport by a small molecule promotes absorption and hemoglobinization in animals, Science (2017), doi:10.1126/science.aah3862

Reageer