Wist je dat hartkleppen elk jaar meer dan 30 miljoen keer openen en sluiten? Bij hapering moet een chirurg ze operatief vervangen door een metalen klep of het exemplaar van een varken. Er komt een betere optie aan: een lichaamseigen, in het lab gekweekte hartklep die met het hart mee kan groeien.
In de onderzoeksgroep Soft Tissue Biomechanics van de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e), de thuisbasis van Carlijn Bouten, wordt al jaren gewerkt aan het kweken van lichaamseigen hartkleppen.
Het gebruik van lichaamseigen weefsels en cellen heeft veel voordelen. Als patiënten met een afwijking aan de hartklep een kunstmatig exemplaar krijgen, zijn vaak bloedverdunners nodig, of medicijnen tegen afstotingsverschijnselen. Bij een lichaamseigen, in het lab gekweekte hartklep zijn die problemen er niet. Bovendien groeit zo’n klep met het hart mee. Dat is een groot voordeel voor kinderen, die nu nog meerdere keren een operatie ondergaan.
De ‘wonderklep’ komt eraan
“Regeneratieve geneeskunde gaat verder dan het lichaam ondersteunen met medicijnen in de strijd tegen een aandoening”, zegt Carlijn Bouten. “Je grijpt één keer in, en laat het lichaam daarna zijn werk doen. Vooral voor mensen met chronische of erfelijke aandoeningen kan deze aanpak een uitkomst zijn. Nu moeten die nog hun hele leven lang behandeld worden.” De ‘wonderklep’ is er nog niet, maar komt er wel aan. Met onderzoeksubsidies heeft de groep inmiddels flinke stappen kunnen zetten naar toepassing van zulke hartkleppen bij patiënten.
Niet te stijf, niet te slap
Hoe kweek je een hartklep in het lab? Dat gaat zo: haal wat cellen weg uit een ader van de patiënt. Breng de cellen aan op een afbreekbare mal in de vorm van een klep en laat het geheel in een bioreactor uitgroeien tot een nieuwe hartklep. Het klinkt misschien simpel, maar bij de groei komt heel wat bij kijken. Een nieuw gekweekte hartklep moet aan een lange eisenlijst voldoen.
De ideale vervangende hartklep is van patiënteigen weefsel en gaat een leven lang mee.
Bart van OverbeekeZo moet de vorm precies goed zijn. Verder mag het weefsel niet te stijf zijn, maar ook niet te slap. Natuurlijk moet een klep goed kunnen openen en sluiten, anders is er risico op lekkage en stroomt het bloed terug het hart in. Onderzoekers hebben de afmetingen, vorm en dikte wel goed in de vingers. Maar hartklepweefsel kweken in de precieze, ideale samenstelling, dat is een stuk lastiger.
Elastine en collageen
De cellen in een hartklep liggen in een netwerk van allerlei eiwitten, zoals elastine. Het houdt klepweefsel elastisch en voorkomt dat het na verloop van tijd gaat ‘uitlubberen’. “In het laboratorium is elastine heel lastig te maken”, zegt Boutens collega aan de TU/e Frank Baaijens. Gelukkig hoeft dat geen obstakel te zijn. “Het lichaam kan elastine zelf aanmaken. Dat kan dus nog gevormd worden als de hartklep al in het lichaam zit.”
Het Eindhovense lab heeft vooral veel aandacht voor het eiwit collageen, dat in hartweefsel het hoofdbestanddeel is van het netwerk rondom de cellen. Het geeft de hartklep de benodigde sterkte. Cellen uitgezaaid in een biologisch afbreekbare mal kunnen zelf dat collageen aanmaken. Dat gebeurt in een bioreactor, die cyclisch druk op de hartklep zet.
Gewichtheffen voor cellen
De bioreactor simuleert in feite de hartslag van het lichaam. Als het hart met grote kracht bloed in de slagaderen pompt, ondervinden hartkleppen een forse druk. De bioreactor bootst dat na, door elke seconde vloeistof door de bioreactor te pompen. “De druk zet de cellen aan tot het vormen van collageen”, legt Baaijens uit. “Daardoor wordt het weefsel steeds sterker”.
Het is een soort gewichtheffen-voor-cellen. Een training, die het weefsel voorbereidt op een leven als echte hartklep in het lichaam van de patiënt. Veel tijd is er niet, want na een week of twee heeft de snel afbrekende mal zijn ondersteunende eigenschappen verloren. Tegen die tijd moet de lichaamseigen klep stevig genoeg zijn om het zonder hulp te redden.
Worst-case-scenario
Voordat patiënten kunnen profiteren van lichaamseigen hartkleppen, moeten eerst dieren de test doorstaan. Het UMC Utrecht onderzocht de afgelopen jaren in schapen of de gekweekte hartkleppen uit Eindhoven doen wat ze moeten doen. Waarom schapen?
“Vanwege het worst-case-scenario”, zegt hartchirurg Jolanda Kluin, werkzaam in het UMC Utrecht. Samen met collega’s voerde ze de dierproeven uit. “Het probleem bij biologische hartkleppen is dat ze verkalken en daardoor vernauwen. In schapen gebeurt dat relatief snel.” Het idee is: als het bij een schaap lukt de klep aan de praat te krijgen, dan zal dat bij de mens geen probleem meer zijn.
Onderzoekers monteren de mal in een stalen gaasje, oftewel een stent, waarmee ze de klep later implanteren.
Bart van OverbeekeVerdikking
De eerste experimenten met volwassen schapen verliepen moeizaam. Kluin: ”Na implantatie gaven de cellen en het klepmateriaal aanleiding tot ontstekingsreacties. Daardoor raakten de klepblaadjes verdikt.” Het lukte niet de klep in de dieren langer dan acht weken te testen.
Drie maanden is de ondergrens: als de klep na negentig dagen nog steeds goed functioneert, dan geldt de test als geslaagd. Maar liever kijken de onderzoekers over een langere termijn. Het lastige van een gekweekte hartklep is dat die in het lichaam verder gevormd wordt, terwijl de mal oplost. Het volgroeien duurt maanden. “Daarom willen we de hartkleppen minimaal een jaar testen. Liever nog twee”, aldus Kluin.
Graag had Kluin willen vaststellen of lichaamseigen hartkleppen kunnen meegroeien. Dat biedt vooral jonge patiënten perspectief. Maar zover kwam het nog niet. Kluin: “We hebben nog niet getest in lammetjes. Aan meegroeien zijn we nog niet toegekomen.”
iBook
Speciaal voor de iPad is een interactief ontwikkeld met veel extra materiaal zoals interactieve infographics, video, tijdlijnen en nog veel meer.
Nieuw concept
De hartklepkweekers zijn sinds kort overgestapt op een ander concept waarbij ze de nieuwe weefsels niet in het lab, maar in het lichaam van de patiënt zelf kweken. Dat kan door een biologisch afbreekbaar materiaal te implanteren. Het idee is dat cellen uit de omgeving van het implantaat zich in het kunstmatige raamwerk nestelen, aangetrokken door speciale lokstoffen. Eenmaal in het implantaat aangeland zullen ze het onontgonnen terrein koloniseren en geleidelijk zelf een extracellulaire matrix bouwen. Ondertussen lost de kunststof matrix langzaam op.
Een groot voordeel van deze zogeheten in situ-methode is volgens Bouten dat er geen sprake is van ingewikkelde regelgeving en ethische kwesties zoals bij het kweken van lichaamseigen weefsel in het lab. “Daarbij kunt je bijvoorbeeld de vraag stellen van wie zo’n gekweekte hartklep nou eigenlijk is. Van de patiënt die zijn cellen heeft afgestaan? Van de arts? Of van de mensen die de cellen hebben opgekweekt? Bij de in situ-methode implanteer je slechts een dood implantaat. Daarvoor liggen de regels vast. Het is ook veel goedkoper dan het kweken van weefsels in het lab, waarbij je bovendien heel voorzichtig moet zijn om infecties te voorkomen.”
In de toekomst zal de klep niet in het laboratorium, maar in het hart zelf kunnen groeien. De implantatie van slechts de mal, dus zonder cellen, zal voldoende zijn om het lichaam aan te zetten een nieuwe klep te maken, door cellen die rechtstreeks uit de bloedbaan worden ingevangen in de mal.
Frank Baaijens TU/eKinderschoenen
De in situ-techniek staat nog in de kinderschoenen, benadrukt Bouten. “We moeten nog veel leren. Hoe het weefsel groeit op zo’n implantaat, en hoe de kunststof precies afbreekt. Daarom bootsen we het geheel eerst na buiten het lichaam. Ondertussen zijn we bezig met imaging technieken, om straks het proces in het lichaam te kunnen volgen. Je kunt patiënten niet zomaar opereren om te kijken hoe ver het proces al gevorderd is. En proefdieren willen we niet nodeloos opofferen.”
De volgende serie schapen die Kluin en haar team gaan behandelen, krijgt dus alleen de mal geïmplanteerd. Volgens de richtlijnen is een gunstige test in schapen voldoende voor klinische toepassing. Het is dus wachten tot het eerste schaap met succes over de dam is. Daarna zullen patiënten volgen.