'Ik weet zeker dat het nog veel sneller kan'

Haastige spoed is zelden goed, tenzij het gaat om chemische reacties. Dan is sneller vaak wel beter, want hoe sneller die reacties verlopen, hoe eerder je eindproduct klaar is en hoe minder energie het kost. In de chemische industrie, maar ook in universitaire laboratoria spelen daarom katalysatoren een grote rol. Dat zijn stoffen die een reactie versnellen, maar zelf niet meereageren. Ze kunnen dit kunstje daarom vele malen achter elkaar uitvoeren.

Ook ons lichaam, en alles wat leeft, kan niet zonder katalyse. Daarvoor is een speciale groep eiwitten verantwoordelijk: de enzymen. En die zijn jaloersmakend goed in hun vak. Zo goed, dat chemici zoals Gerard Roelfes, hoogleraar biomoleculaire chemie en katalyse aan de Rijksuniversiteit Groningen, in hun onderzoek enzymen als voorbeeld nemen.

Veel onderzoekers gebruiken bestaande enzymen als uitgangspunt, maar Roelfes doet het anders. Hij begint met ‘gewone’ eiwitten en gebruikt vervolgens niet-natuurlijke bouwstenen om zo compleet nieuwe enzymen te maken die de natuur niet kent. NEMO Kennislink sprak Roelfes over zijn ongebruikelijke aanpak, waarvoor hij onlangs een Europese onderzoekssubsidie van maar liefst 2,5 miljoen euro kreeg.

Jouw achtergrond is de ‘klassieke’ organische chemie: in het lab nieuwe moleculen maken. Dat is ver weg van de natuurlijke wereld van de enzymen. Waarom heb je die stap gezet?

“In de organische chemie draait het inderdaad vooral om het maken van nieuwe stoffen en de truc is dan om dat heel snel en heel selectief te doen. Met dat laatste bedoel ik dat een reactie zo min mogelijk ongewenste bijproducten oplevert. Om snel en ‘schoon’ iets te maken heb je eigenlijk altijd een katalysator nodig. Dat je met de juiste katalysator een reactie zo enorm kunt versnellen, dat heeft me altijd gefascineerd.

In het begin van mijn onderzoeksloopbaan werkte ik met de gebruikelijke katalysatoren: kleine moleculen die een metaal bevatten. Daar kun je heel interessante dingen mee doen en ze werken ook goed, maar toch kreeg ik gaandeweg het gevoel dat het veel sneller en efficiënter zou moeten kunnen. Dan kom je al snel bij enzymen, want die werken ongelooflijk snel en selectief. We zijn toen eerst het actieve deel, de zogeheten active site, van enzymen gaan nabouwen. Enzymen zijn grote moleculen die op een ingewikkelde manier opgevouwen zijn. Slechts een klein stukje van een enzym is betrokken bij de feitelijke katalyse. Het namaken van die active site leverde wel een snellere katalysator op, maar vergeleken met het complete enzym, dat makkelijk duizenden keer sneller werkte, stelde het weinig voor. Het was voor mij duidelijk dat het om méér draait dan alleen dat actieve gedeelte; je hebt ook de complete omgeving van een enzym nodig.”

Werk je met meerdere eiwitten uit die selecte groep of heb je een favoriet?

“Onze favoriete groep eiwitten zijn zogeheten transcriptiefactoren uit bacteriën. En dan specifiek de transcriptiefactoren die zijn betrokken bij antibioticaresistentie. Deze eiwitten zijn gebonden aan het DNA van de bacterie en zodra een vreemde stof, bijvoorbeeld een antibioticum, de bacterie binnenkomt, valt de transcriptiefactor van het DNA en bindt aan het vreemde molecuul. Daardoor komt een stukje DNA vrij om ‘afgelezen’ te worden en dat zorgt voor de productie van stoffen die helpen bij de verdediging van de bacterie. Wat transcriptiefactoren voor ons interessant maakt, is dat ze veel verschillende moleculen kunnen herkennen en eraan kunnen binden. Ze hebben ook een geschikte holte daarvoor en ze zijn niet kieskeurig, waardoor ze breed inzetbaar zijn. En omdat ze niet zo specifiek werken, zijn er veel mogelijkheden voor verfijning en aanpassing. Ik zie ze als een leeg doek, dat je nog helemaal kunt beschilderen zoals je wilt.”

Dat is dan het ‘omhulsel’ waar de eigenlijke katalysator ingebouwd wordt. Waar komt die vandaan?

“De katalysator wordt gevormd door de zijketens van enkele niet-natuurlijke aminozuren die we inbouwen. We vervangen een paar bestaande aminozuren in het eiwit door niet-natuurlijke varianten die de gewenste katalytische activiteit vertonen. Bijvoorbeeld omdat ze een bepaalde chemische structuur hebben, zoals een ringvormig deel of doordat ze een specifiek metaal kunnen binden dat nodig is voor de katalyse.”

We blijven op dezelfde vraag terugkomen, maar hoe kies je die dan? Want je kunt weer oneindig veel verschillende aminozuren bedenken.

“Mijn doel is niet zozeer om specifieke katalysatoren voor specifieke processen te ontwikkelen, maar meer om een collectie algemeen inzetbare enzymen te maken die geschikt zijn voor een bepaald type reactie en waarmee andere wetenschappers of onderzoekers bij bedrijven zelf aan de slag gaan om dat helemaal te optimaliseren voor hun specifieke proces. De grootste kansen zie ik voor veelgebruikte reacties die nu moeilijk te versnellen zijn. Een goed voorbeeld is de vorming van amidebindingen. Dat is interessant voor de farmaceutische industrie, omdat het overgrote deel van de geneesmiddelen een amidebinding bevat. Maar die reacties zijn nu nog heel inefficiënt en leveren veel afval op. Als wij een basisenzym hiervoor kunnen ontwikkelen, is dat heel interessant voor de industrie.”

Zie je nog heel andere mogelijkheden, naast het verbeteren van bestaande processen?

“Als het lukt om compleet nieuwe katalysatoren te maken, kunnen we misschien ook stoffen gebruiken die we nu als niet-reactief beschouwen. Dan creëer je eigenlijk nieuwe grondstoffen. Zoals koolstofdioxide, CO₂. Dat is verschrikkelijk stabiel en geldt daarom als niet-reactief, maar stel nou dat je met de juiste katalysator dit wel als bouwsteen kunt gebruiken? Een enzym dat CO₂ kan activeren zodat je het als grondstof kunt inzetten, dat zou geweldig zijn. En het moet kunnen, want tijdens de fotosynthese in planten gebeurt dat wel. De enzymen uit dat proces zijn niet makkelijk aan te passen, maar wie weet lukt het met onze manier wel om hiervoor compleet nieuwe enzymen te ontwikkelen.”