Het wonder van placebo

Bestonden placebo-middelen vroeger uit suiker, krijt of raapolie, nu zijn het de stoffen die ook in het echte tablet of de capsule zitten, alleen dan zonder het werkzame middel. Een neppil dus. In plaats van een pil, kan een placebo ook een nepinjectie, nepoperatie of nepbehandeling zijn, zolang deze maar precies lijkt op de echte behandeling.

Het gekke is dat, ook al zit er geen werkzame stof of werkzaam element in een placebo, deze wel effect heeft, of beter: verschillende effecten. Het effect is afhankelijk van de situatie waarin een placebo wordt toegepast: wat erbij wordt gezegd, hoe ermee wordt gehandeld en wat voor aandoening iemand heeft of denkt te hebben. Toen er nog nauwelijks goede geneesmiddelen en medische behandelmethoden waren, kregen bijna alle patiënten in feite een placebobehandeling. Aderlaten met bloedzuigers is daarvan een voorbeeld, of het geven van hartvormige vruchten tegen hartkwalen en het uitvoeren van een voodooritueel.

Met de komst van de moderne geneeskunde hebben placebo-effecten een slechte naam gekregen. Die effecten moeten onderscheiden worden van de ‘echte’ geneeskrachtige effecten van medicatie en behandeling. Het placebo-effect wordt bij onderzoek naar bijvoorbeeld geneesmiddelen beschouwd als ongewenst; er moet voor worden gecorrigeerd.

Vandaar dat een goede klinische studie naar het effect van een medicament ‘placebo-gecontroleerd’ moet zijn, zodat het geneeskrachtige effect van de placebo kan worden afgetrokken van het effect van het te testen medicijn. Om het helemaal goed te doen mogen zowel de patiënt als de behandelende en beoordelende arts niet weten welke – door het lot aangewezen – patiënt het medicijn en welke de placebo kreeg (de zogenoemde gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde klinische studie).

Actieve placebo

Er is sinds de jaren 1970 veel onderzoek gedaan naar het effect en de werking van placebo’s. Wat medicijnen betreft, blijken twee neppillen beter te werken dan één neppil, kalmeren blauwe pillen beter dan rode – die juist weer een sterker stimulerend effect hebben dan blauwe – en lijken rode capsules beter pijn te verdrijven dan witte of groene. Duurdere medicijnen of pillen met een bekende naam werken beter dan onbekende pillen, en het placebo-effect neemt toe als de dokter meer tijd neemt om de patiënt het zogenaamde effect ervan uit te leggen, als deze een witte jas draagt, of aangeeft dat het om een sterk werkend middel gaat. En een placebo-injectie is effectiever dan een placebopil.

Ook de mate van het effect van een placebo is veel bestudeerd. Niet alle studies zijn even nauwkeurig uitgevoerd, maar men houdt als vuistregel een gemiddeld effect aan van een derde, met een veelvoorkomende range van tussen de 20 en bijna 60 procent. De spreiding is dus groot. De grootte van het effect hangt af van de omstandigheden waaronder een placebo wordt gegeven, de betreffende aandoening en de uitkomstmaat van het effect. Om met dat laatste te beginnen: wordt gekeken naar het effect van een placebo op bijvoorbeeld het aantal CD4-cellen bij hiv-geïnfecteerden, dan is dat nagenoeg nul.

Datzelfde geldt ook voor astma. Een nepmedicijn, zoals een inhaler zonder middel bijvoorbeeld, geeft geen grotere verbetering van de longfunctie dan als mensen niet behandeld worden – terwijl het echte medicijn de functie met ruim 10 procent verbetert. In een onderzoek van Harvard-hoogleraar en placebo-onderzoeker Ted J. Kaptchuk uit 2011 meldden de astmapatiënten die de nepbehandeling kregen wel dat ze zich aanzienlijk beter voelden (ongeveer 45 procent beter). Dat is net iets minder dan de groep die wel het geneesmiddel kreeg (50 procent), maar ruim het dubbele van de onbehandelde groep astmapatiënten (21 procent).

Ander onderzoek laat zien dat het toedienen van een spuit fysiologisch zout om de pijn te bestrijden bij patiënten van wie de verstandkiezen zijn getrokken overeenkomt met het toedienen van 4 tot 6 milligram morfine. Interessant is dat een placebo waaraan een stof is toegevoegd die een verwachte bijwerking van het echte medicijn veroorzaakt – bijvoorbeeld misselijkheid – beter werkt dan een gewone placebo. Dit wordt een actieve placebo genoemd.

Symptomen komen en gaan

Meta-studies (waarin de uitkomsten van diverse wetenschappelijke studies worden samengenomen) laten zien dat placebo-effecten vooral sterk zijn bij aandoeningen die moeilijk zijn te specificeren en complexe oorzaken hebben, zoals (chronische) pijn, vermoeidheid, astma, depressie, en symptomen waarin alleen de patiënt zelf kan aangeven of er verlichting of verergering van de klachten zijn, zoals pijn, benauwdheid en depressie. Een gebroken been zet zich niet door een placebobehandeling en een kankergezwel verdwijnt niet onder invloed van een infuus met fysiologisch zout.

Wel kunnen placebo’s invloed hebben op bijbehorende symptomen als pijn, angst, misselijkheid, depressie en vermoeidheid. Onderzoekers neigen naar de conclusie dat de effecten van een placebo vooral zijn waar te nemen op de symptomen van aandoeningen en niet op de aandoening zelf. Maar het laatste woord is daarover nog niet gezegd.

De afgelopen decennia heeft het onderzoek zich sterk gericht op het mechanisme van het placebo-effect. Hoe kan een niet werkzaam middel toch tot (een gevoel van) genezing leiden? Het meest voor de hand liggende antwoord is dat ziekten ook vanzelf overgaan. Een veel gehoorde grap in het medische circuit is dat griep gewoonlijk na veertien dagen over gaat en als je naar de dokter gaat na twee weken.

Zo is het ook meestal en dat geldt voor veel symptomen en aandoeningen. Rugpijn, buikpijn, vermoeidheid, somberheid, benauwdheid: ze komen en gaan, wat overigens niet wil zeggen dat er ook echte genezing is. Symptomen kunnen dus vanzelf verdwijnen, terwijl mensen denken dat dit samenhing met het nemen van een medicijn of het volgen van een ritueel.

Een andere voor de hand liggende reden dat patiënten melden dat ze minder klachten hebben, is omdat ze hun artsen willen plezieren, niet als zeurkous te boek willen staan of de dokter niet tegen willen spreken. De arts is immers de deskundige: het witte jas effect. Daardoor zeggen patiënten dat het beter met hen gaat, dat ze minder klachten hebben dan ze voelen, dat ze braaf hun medicijnen slikken. Een goed opgezette studie naar het placebo-effect moet zulke invloeden voorkomen.

Gewekte verwachtingen

Wetenschappers noemen twee mechanismen die de werking van het placebo-effect kunnen verklaren, al zijn er meer: verwachting en conditionering. Een arts wekt verwachtingen over de uitkomst van de behandeling en patiënten willen daar graag in geloven. In een bekend experiment van de Italiaanse placebo-onderzoeker en neuroloog Fabrizio Benedetti krijgen patiënten na een hartoperatie een infuus met fysiologisch zout (een placebo).

Een deel van de patiënten krijgt te horen dat het hier om een krachtige pijnstiller gaat, een ander deel hoort dat het een placebo of een sterke pijnstiller kan zijn en de derde groep patiënten wordt niets verteld. De patiënten mogen de verpleging om extra pijnstillers vragen als ze die nodig achten. Na drie dagen meten blijkt dat de groep patiënten die denkt een krachtig pijnstillend infuus te hebben gekregen, een derde minder pijnstillers vraagt dan de groep patiënten die niets is verteld.

Blijkbaar kunnen positieve verwachtingen voordelige gezondheidseffecten veroorzaken. In een discussie over de consequenties daarvan schreef Benedetti later: ‘Als een door een dokter gehanteerde spuit met gedestilleerd water positieve verwachtingen kan opwekken, dan kunnen dezelfde verwachtingen ook worden opgewekt door talismannen, mascottes en bizarre rituelen die uitgevoerd worden door kwakzalvers en sjamaans.’

Er zijn heel veel andere voorbeelden waaruit blijkt dat de verwachtingen die bij patiënten worden gewekt een positieve of negatieve uitwerking hebben op hun genezingsproces. Hoe meer bepaalde factoren – zoals een ritueel – de verwachting van een patiënt beïnvloeden, hoe groter hun placebo-effect.

Hond van Pavlov

Het andere belangrijke mechanisme voor de werking van een placebo is conditionering: de hond van Pavlov leerde dat er eten kwam als een bel klonk en hij reageerde uiteindelijk zelfs met kwijlen en de productie van maagzuur op alleen het luiden van die bel. Zo kunnen mensen ook leren dat bepaalde middelen en handelingen helpen, waardoor het lichaam daar ook werkelijk op reageert. Er zijn klassieke experimenten met het gebruik van al dan niet verdovende crèmes en het toedienen van pijn, die aantonen dat mensen die denken dat ze minder pijn voelen door de crème (bijvoorbeeld doordat de experimentator ook daadwerkelijk minder pijnprikkels toedient) ook een groter placebo-effect waarnemen.

Door de opkomst van beeldvormende technieken als MRI en door de ontwikkelingen in de neurowetenschappen heeft ook het onderzoek van placebo-effecten zich verplaatst naar de hersenen. De conclusie daarvan is dat placebo’s duidelijke veranderingen en activiteiten in de hersenen veroorzaken. Soms op dezelfde manier als het echte medicijn doet, soms op een andere wijze.

Placebo’s tegen pijn bijvoorbeeld hebben feitelijk invloed op opiaat- en dopamine receptoren, die betrokken zijn bij de activiteit van neurotransmitters – de boodschappers in de hersenen – die een rol spelen bij de pijnwaarneming. Ook placebomedicijnen tegen de ziekte van Parkinson maken meer dopamine vrij in de hersenen, zoals anti-Parkinsonmedicijnen doen. Placebo’s tegen depressie activeren dezelfde hersengebieden als antidepressiva en dat geldt ook voor een aantal andere placebo’s.

Placebo-gevoelige patiënten

Dat placebo-effecten voor een belangrijk deel te maken hebben met hogere functies in de hersenen (cognitieve functies) laat een experiment uit 2006 met Alzheimerpatiënten zien, alweer van Benedetti. Deze patiënten zijn ernstig gestoord in hun cognitieve functies doordat verbindingen tussen hersengebieden, vooral in de prefrontale cortex voorin de hersenschors, niet goed meer werken. Benedetti laat zien dat naarmate de ernst van de ziekte toeneemt, het placebo-effect van pijnbestrijding afneemt. Dit heeft, zo concludeert de onderzoeker, consequenties voor de behandeling van deze patiënten. Ze hebben immers hogere doses pijnstillers nodig omdat hun gevoeligheid voor placebo-effecten vermindert.

Bij niet iedereen zijn de placebo-effecten van een medicijn of een behandeling even groot. Je zou verwachten dat mensen die gevoelig zijn voor suggestie ook een groter placebo-effect ervaren. Wetenschappelijk onderzoek heeft dat nog niet aangetoond. Wel blijkt het uitermate moeilijk te voorspellen wie wel en wie niet gevoelig is voor een bepaald placebo-effect. Het zou plezierig zijn als dokters dat wel zouden kunnen weten. Dan kunnen ze wellicht hun behandeling daaraan aanpassen – net als steeds duidelijker wordt dat de ene patiënt beter op een geneesmiddel reageert dan de andere.

Inmiddels wordt ook gezocht naar genetische factoren die verschillen in gevoeligheid voor placebo-effecten kunnen aangeven of verklaren. Er lijkt een genetische variatie te zijn in de transporteur van het hersenhormoon serotonine die patiënten met angststoornissen meer of minder gevoelig maakt voor een placebo. Iets vergelijkbaars is ook gevonden bij de gevoeligheid van bepaalde patiënten voor een placebobehandeling bij depressie. Het bewijs is echter nog erg mager.

Placebo is geen inerte substantie

De wetenschappelijke discussies gaan tegenwoordig meer over het begrijpen van placebo-effecten en over hoe het in de spreekkamer gebruikt kan worden ten gunste van patiënten, dan over het al dan niet bestaan van het placebo-effect. Dat placebo-effect gaat veel verder dan het voorschrijven van een pil of het uitvoeren van een behandeling die niet werkt. Placebo’s zijn feitelijk geen inerte substanties, zoals velen geloven. Ze zijn gemaakt van woorden en rituelen, van symbolen en betekenissen, aldus Benedetti.

De traditionele inerte substanties hebben hoogstens een functie in het klinische onderzoek van geneesmiddelen. Maar in de kliniek zijn ze niet inert. Daar vormen ze een onderdeel van een psychobiologisch fenomeen dat zich voltrekt in het brein van patiënten. Daarom heeft de term placebo-effect een andere betekenis voor de leider van een klinische studie dan voor de arts die een patiënt behandelt of voor de neurobioloog die het fenomeen probeert te begrijpen.