Geen cel is hetzelfde. Zelfs niet wanneer ze precies hetzelfde genetisch materiaal hebben, even oud zijn en dezelfde geschiedenis kennen. Dat komt omdat de willekeurige bewegingen van moleculen voor variaties tussen cellen zorgen. Geen probleem voor de natuur, maar voor het begrijpen van de cel is dit kansspel lastig.
Neem een groot aantal levende cellen, verpletter ze en kijk wat je tegenkomt in de dampende resten. Dat is in een notendop hoe biochemici de cel momenteel bestuderen. Wat ze dan eigenlijk bekijken is de gemiddelde compositie van de cellen op dat fatale moment. Er is veel te ontdekken op deze manier, maar toch heeft deze aanpak beperkingen voor het begrijpen van de cel.
Van het stofje in de cel dat je wilt onderzoeken meet je zo nooit de concentratie in één individuele cel. “Ik denk echt dat er in het huidige onderzoek te weinig rekening wordt gehouden met het kansspel waarin elke cel zich eigenlijk bevindt,” zegt Frank Bruggeman, die is verbonden aan de Vrije Universiteit en het Centrum voor Wiskunde en Informatica in Amsterdam.
Een kansspel. Daarmee bedoelt hij dat alle moleculaire interacties op toeval gebaseerd zijn. De bewegingen van een molecuul zijn namelijk maar lukraak. Tijdens een trip door de cel botst zij ontelbare keren met buurmoleculen, kan een reactie aangaan, weer loskoppelen, opnieuw botsen en toevalligerwijs weer precies uitkomen op de plek waar ze even daarvoor ook was. Omdat deze dronkemanswandeling totaal willekeurig is wordt het gedrag van een cel ook willekeurig. Dat gedrag wordt ook wel de stochastisch genoemd.
Simulatie van de zogenoemde brownse beweging van een molecuul, met in (licht)blauw steeds fijnere stappen van de simulatie. Het zijn dergelijke willekeurige bewegingen die moleculen in een cel maken.
Di GamaHetzelfde maar toch heel anders
Nu dringt die stochasticiteit niet door op alle processen in de cel. Bruggeman legt uit: “Het heeft alles te maken met het aantal moleculen dat meedoet in een reactie. Neem bijvoorbeeld het aflezen en tot expressie brengen van genen in het DNA. Daar zijn soms maar tien (identieke) moleculen bij betrokken. Het toevalsgedrag van dat tiental maakt het hele proces stochastisch, in tegenstelling tot celreacties die bij de miljoenen of miljarden plaatsvinden. Hierdoor vindt de expressie van een gen soms in uitbarstingen plaatst, met daartussen periodes waarin er helemaal niets gebeurt. Dan slaagt geen van die tien moleculen er tijdens hun dronkemanswandeling in op de juiste plek te binden aan het DNA.”
Expressie van genen in uitbarstingen heeft erg veel gevolgen voor het gedrag van losse cellen. Het kan zijn dat de ene cel een grote voorraad eiwitten met een speciale functie heeft terwijl die in zijn buurman helemaal niet voorkomen. Cellen die in dezelfde omgeving, met dezelfde geschiedenis en hetzelfde genoom zijn opgegroeid kunnen zo toch totaal van elkaar verschillen. Maar precies die variatie wordt niet opgepikt in de veel gebruikte onderzoeksmethodes.
Oppassen voor valse signalen
Bruggeman geeft een voorbeeld. Nobelprijswinnaars Jaques Monod en François Jacob ontdekte halverwege de vorige eeuw dat een bacteriekolonie die twee soorten suikers krijgt, glucose en lactose, eerst glucose opeet en dan pas lactose. “Maar toen er veel later pas naar individuele cellen werd gekeken zag men dat er wel degelijk cellen tussen zitten die al meteen op lactose groeien. Wat gemiddeld geldt voor de populatie hoeft dus helemaal niet te gelden voor individuen.”
Er zijn nog veel vraagtekens te zetten bij het stochastische gedrag van cellen. Hoe gaat een cel bijvoorbeeld om met de wispelturig doorgegeven signalen van membraanreceptoren naar de celkern? Hoeveel glucosemoleculen moeten er binden aan glucosereceptoren aan de buitenkant van de cel, voordat de celkern een duidelijk signaal ‘er is glucose’ doorkrijgt? De celkern moet ook rekening houden met valse signalen door willekeurige moleculaire interacties.
“Het zou echt een revolutie teweeg brengen als we dit soort processen goed zouden kunnen volgen in de cel,” zegt Bruggeman. “Maar je moet dan letterlijk moleculen tellen. En dat is nu praktisch onmogelijk voor meerdere moleculen in één experiment. Als een experimenteel systeem bovendien uit meer dan vier of vijf interacterende componenten bestaat komen we er al niet meer uit met ons gezond verstand. En dat is echt iets wat mij mateloos fascineert, want de cel lijkt zijn kaarten moeiteloos zo te kunnen schudden dat hij het kansspel om overleving steeds wint.”
