Griep gevaarlijk? JA!

Het influenza-virus is een klein infectieus deeltje dat zich vermenigvuldigt slijmvliescellen van onze neus, keel en longen. De geïnfecteerde slijmvliescellen sterven op een gegeven moment af waardoor onze bescherming afneemt en we ook bevattelijk worden voor andere luchtweginfecties. In de risico-groepen, 65-plussers en mensen met chronische ziekten als diabetes, hart- en nierziekten of astma vallen de meeste doden. Jaarlijks maakt griep zo’n twee tot drieduizend dodelijke slachtoffers en dat is ruim twee keer zoveel als het aantal verkeersdoden. Influenza komt voor in vele landen, vandaar de hoge sterfte cijfers over de hele wereld (zie literatuur 2).

Er zijn 3 soorten Influenza virussen: type A, B en C. Type A geeft is de ernstige ziekte waar het hier in dit artikel om draait, type B is vrij onschuldig en komt weinig voor en type C is ook zeldzame vorm waar je niet zo ziek van wordt.

AFB 1 De pandemie van 1918 veroorzaakte werelwijd meer dan 20 miljoen doden. Dat het snel ging is goed te zien aan deze grafiek. In de maand oktober vielen de meeste doden ten gevolge van de griep.

Wat is een epidemie en wat is een pandemie?

Er is sprake van een epidemie zodra de infectieziekte meer dan gemiddeld voorkomt in vergelijking met de rest van het jaar. Bijna iedere winter is er sprake van een griep-epidemie. Zodra dat het geval is zijn er zo’n 70 of meer griepgevallen per 100.000 inwoners van dat land waar de epidemie uitgebroken is.

Een pandemie is een wereldwijde epidemie die wordt veroorzaakt door een nieuw virus-subtype. Een nieuw subtype ontstaat door grote verandering in de delen op het oppervlak van het virusdeeltje, waarmee het in de slijmvliescellen doordringt. Omdat de meeste mensen niet de kans hebben gehad immuun te worden tegen dit nieuwe virus, kan er een wijdverspreide infectie plaatsvinden. Een grieppandemie kan alleen plaatsvinden door een nieuw subtype van het influenza A virus. De beruchte pandemie van 1918 eiste zo’n 20 miljoen doden en daarom is influenza zo’n gevreesde ziekte, het is in een jaar met een pandemie killer number one van alle infectieziekten (literatuur 1). Dus influenza is zeker niet zomaar een griepje!

Influenza is waarschijnlijk het meest onderzochte virus met heel veel virologisch onderzoek en onderzoek naar het voorkomen en de verspreiding bij de mens en bij dieren. In de vakliteratuur worden de verschillende typen influenza virus aangeduid met de letters H en N: afkortingen van de virus-bestanddelen haemagglutunine en neuraminidase (zie afbeelding 2). H en N zijn eiwitten die op het oppervlak van het virusdeeltje zitten. Haemagglutinine is het eiwit waarmee het virus zich hecht aan de receptoren op het oppervlak van een te infecteren cel. Neuraminidase is een enzym dat virus deeltjes losmaakt bij het uittreden uit een geïnfecteerde cel.

BR CLEAR = ‘ALL’AFB. 2 klik op de afbeelding voor een grotere versie met uitleg

Influenza bij dieren: wilde trekvogels, varkens, kippen en paarden

In tabel 1 staat dat influenza waarschijnlijk al 4500 jaar geleden van van wilde vogels is overgesprongen op kippen. Vandaag de dag zijn wilde vogels nog steeds besmet met influenza A. Verschillende trekvogels zoals eenden, ganzen, meeuwen zijn een waar “reservoir” van verschillende Influenza A subtypen. Deze wilde vogels worden niet ziek maar zijn dragers van enorme hoeveelheden virusdeeltjes. Bij kippen veroorzaakt influenza A de vogelpest. De virussen komen via de keutels in het water van meertjes en poelen waar de trekvogels overnachten. Zo’n poel wordt dan een “ware virussoep”. Kippen die buiten worden gehouden en die drinken van de poeltjes kunnen op die manier besmet raken met het virus. (zie literatuur 6). Maar niet alleen vogels kunnen influenza A krijgen, ook varkens, paarden, zeehonden en zelfs katten en tijgers. Waarschijnlijk waren varkens in China de veroorzakers van de zogenaamde“varkens influenza” die op mensen overging en de beruchte pandemie van 1918 na de eerste wereldoorlog veroorzaakte. Kippen, weer in China, zijn de bron van Influenza A bij de mens gebleken, die de pandemie veroorzaakte van 1968.

BR CLEAR = ‘ALL’TABEL 1 Het gevaar van Influenza A door de tijd

Hoe komt dierlijke Influenza A bij de mens?

Over het ontstaan van nieuwe Influenza A virussen vanuit dieren bij de mens is veel onderzoek gedaan en het is nu bekend hoe dat gebeurt en waarom dat zulke verschrikkelijke pandemieën kan geven. De basis hiervoor is de genetica van influenza, de genen van het virus RNA die coderen voor vooral haemagglutinine en neuramidase (zie afbeelding 2). Dierlijke Influenza A virussen besmetten mensen die al drager zijn van de menselijke variant als er intensief contact is met proestende varkens of vogelpoep. Dit gebeurt meestal op kleine boerderijtjes of markten in China of Hong Kong, waar de mensen pluimvee en varkens als huisdieren om zich heen hebben. Na zo’n “dubbelinfectie” kunnen dierlijke en menselijke Influenza A met elkaar “kruisen” (recombineren). Als dit gebeurt dan ontstaan er geheel nieuwe virussubtypen en die kunnen het begin zijn van een nieuwe pandemie (zie literatuur 5 en 6).

De onmisbare rol van de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO)

Gezien het grote gevaar van Influenza pandemieën en de sterke variabiliteit van het Influenza virus speelt de Wereld Gezondheidsorganisatie al sinds 1948 een heel belangrijke rol: met een tiental nationale Influenza onderzoekscentra en een hoofdcentrale in Londen. Het Nederlandse influenza centrum huist in Rotterdam bij de Erasmus Universiteit en wordt geleidt door Prof. Ab Osterhaus. De belangrijkste taak van de centra is het isoleren van het virus uit neus en keelmonsters van vermoedelijke grieppatiënten en het testen om welk type influenza-subtype het gaat. De hoofdvraag is dan: is het een nieuw of al reeds bekend type? Zodra bekend wordt dat het om een nieuw type gaat dat ook op andere plekken in de wereld gesignaleerd is dan gaan alle lichten op rood. Groot alarm want een nieuwe Influenza pandemie staat mogelijk voor de deur! De hamvraag is dan of het nieuwe type sterk afwijkt van de stammen in het bestaande griep-vaccin (zie ook verderop). Is dit het geval dan biedt het bestaande vaccin niet genoeg bescherming en is het all hands on deck geblazen. Alle Gezondheidsdiensten in de hele wereld worden gealarmeerd en een noodprogramma volgens de WHO richtlijnen treedt in werking. Onmiddellijk wordt het nieuwe influenza-type geschikt gemaakt voor alle vaccinproducenten in de wereld, die in ijltempo proberen nog vaccins te maken voordat het nieuwe Influenza-type massaal toeslaat.

Prof. Ab Osterhaus ontwikkelde een methode om heel snel en precies nieuwe influenza varianten te screenen met de nieuwste biotechnologische test methode: de DNA-chip. Hierop zitten maar liefst 40.000 genen van virus en gastheercellen en daarmee kan een nieuwe variant haarscherp aangetoond worden. Ook de virulentie (het ziekmakend vermogen) kan op deze manier worden vastgesteld. En dat allemaal in één middag (zie literatuur 6).

Een onmisbare rol van de WHO is dat die jaarlijks uit alle virus isolaties van de wereldwijde Centra de beste stammen voor het influenza vaccin adviseert en die stammen ook aan alle vaccin fabrikanten ter beschikking stelt. Zo houdt deze wereldorganisatie het vaccin up to date in de strijd tegen het gevaarlijke en variërende Influenza virus (zie literatuur 8).

Influenza Vaccins

Wereldwijd worden risicogroepen zoals 65-plussers, astma-patiënten en diabetici opgeroepen om de jaarlijkse griepprik te halen. In Nederland halen jaarlijks 3,5 miljoen mensen uit de risicogroep de gratis griepprik bij hun huisarts af. Wie buiten die groep valt kan hem voor ongeveer 15 euro halen. De griepprik is het vaccin dat bescherming biedt tegen de influenza virus-subtypen die op dat moment het meeste rondwaren. De griepvaccins worden geproduceerd in bevruchte, bebroede kippeneieren waarbij een virusstam wordt ingespoten en na een paar dagen verder bebroeden wordt geoogst. Vervolgens wordt het gezuiverd van alle kippenei-bestanddelen en tenslotte wordt het virus geïnactiveerd met een chemisch middel (beta propiolacton). Daarna is het een kwestie van verdunnen om de gewenste dosis voor de jaarlijkse griepprik te krijgen. In het productieproces worden honderdduizenden bebroede kippeneieren aan de lopende band ingespoten in kasten waarin steriele lucht wordt geblazen om te voorkomen dat infecties van buitenaf in de eieren komen. Ook het leegzuigen (oogsten) van de virussuspensie uit de eieren gaat massaal met speciale apparatuur onder dezelfde voorzorgen om het product niet te besmetten (zie afbeelding 3).

BR CLEAR = ‘ALL’AFB 3 De jaarlijkse griepprik wordt gemaakt in bebroede eieren. Dat is een hoop werk. De eiervaccins zullen in de nabije toekomst vervangen worden door de productie in hondenniercellen. klik op de afbeelding voor een grotere versie copyright Solphay Pharmaceuticals

Nieuwe ontwikkelingen voor influenza vaccins

Wereldwijd werken wetenschappers volop aan nieuwe manieren om influenza-vaccins te ontwikkelen voor de groeiende markt van deze steeds weer op de loer liggende Influenza pandemieën. Solvay Pharmaceuticals doet zijn uiterste best om zijn leidende positie als influenza vaccin producent in Europa uit te breiden met een weefselkweekmethode die de productie met kippeneieren moet gaan vervangen. Cellen uit hondennieren kunnen heel goed griepvirus vermenigvuldigen. Dat bevrijdt de eieren-vaccinproductie van de belemmerende eierenlogistiek. Vanaf 2005 heeft Solvay in Weesp als eerste een volledige weefselkweek productie.

In Nederland worden nu wekelijks honderdduizenden eieren gebruikt voor de productie van griepvaccin. Het werken met eieren is eigenlijk heel onhandig. Want in het geval van een epidemie moet de vaccinfabriek op volle toeren draaien. Dat kost vrachtwagens vol met eieren die snel vervoerd moeten worden want de eieren zijn natuurlijk niet lang houdbaar. Bovendien moeten de eieren zelf ook nog voldoen aan strenge eisen. Het ei moet een bepaalde grootte hebben, en de juiste schaaldikte en moet gedesinfecteerd worden. Vandaar dat niet zomaar iedere kippenboer eieren kan leveren. Het vervaardigen van het vaccin met bebroede eieren is daarom eigenlijk helemaal niet zo handig.

Weefselkeek productie: flexibeler

De nieuwe productiemethode maakt gebruik van een hondennieren-cellijn die al in de jaren zestig werd geïsoleerd. Deze cellijn is internationaal al veel gebruikt voor de productie van veterinaire vaccins en ook het menselijke poliovaccin. De celkweek wordt eenvoudig met vir

Buitenlandse ontwikkelingen voor nieuwe vaccins

De buitenlandse ontwikkelingen zijn ook niet mis. Deze gaan langs drie lijnen (zie literatuur 13):

1. Productie in weefselkweek met de cellijnen MDCK (als Solvay) en de VERO cellijn (een apennier cellijn die al lang door de FDA gecertificeerd is voor de productie van humane producten) en deze Vero influenza vaccines zijn goedgekeurd door de Europese Autoriteiten.

2. Gevriesdroogde levend avirulente influenza vaccines die met een spray in de neus worden toegediend (voordeel vooral voor Ontwikkelingslanden: geen injecties per persoon). Hier is Solvay Pharmaceuticals ook actief mee.

3. Andere toedieningsvormen: Solvay Pharmaceuticals heeft een samenwerking met de vaccingigant Berna (Zwitserland) voor een “virosoom” vaccin dat bijna Europese registratie heeft. Voor meer informatie en resultaten (zie ook literatuur 15).

Antivirale medicijnen tegen Influenza A

Hoe pak je een virus aan zodra de besmetting al heeft plaatsgevonden? Het belangrijkste antivirale middel tegen het griepvirus is een neuraminidase-remmer. Neuraminidase is essentieel voor de verspreiding van het virus door het lichaam. Nadat het virusdeeltje een cel is binnengedrongen en zich vermeerderd heeft, hangt aan de cel een klont met viruspartikels. Het oppervlakte-eiwit neuraminidase knipt de virusdeeltjes los van de gastheercel en van elkaar zodat ze zich kunnen verspreiden (zie literatuur 2 en 3)

Tabel 2: de belangrijkste griepremmers

Neuraminidase-remmers zoals Zanamivir en Oseltamivir helpen vooral als ze preventief of heel snel na de besmetting toegediend worden. Dan neemt de ernst van de ziekte af en verkort het de ziekteperiode met veertig procent. Omdat de middelen alleen de verspreiding van het virus blokkeren, en dus niet de replicatie, hebben patiënten die al wemelen van de griepvirussen weinig aan de medicijnen. Een gunstige eigenschap van neuraminidase-remmers is dat er slechts langzaam resistentie tegen ontstaat. Dat is een belangrijk verschil met het middel Amantidine – dat voorheen veel gebruikt werd – waartegen het virus binnen enkele dagen resistentie ontwikkelt.

Amantadine verstoort de werking van het M2-eiwit, een ionkanaal in de membraanenvelop van het griepvirus. Zodra het virus de gastheercel is binnengedrongen, verlaagt het virus via het M2-kanaal zijn inwendige pH. Daardoor komt het virale RNA los van de eiwitten waar het aan vast zit. Pas na dit zogeheten uncoaten kan de vermenigvuldiging van het RNA starten. Een ander essentieel griepviruseiwit is hemagglutinine. Dit oppervlakte-eiwit zorgt voor de aanhechting aan de gastheercel en het binnendringen ervan. Daarna zorgt hemagglutinine ervoor dat het RNA uit het viruspartikel vrijkomt. Medicijnen die dit proces remmen bestaan nog niet.

Pandemie op de loer: influenza H5N1 kandidaat nr. 1

Vorige week adviseerde de Gezondheidsraad onze minister van Volksgezondheid om tenminste 5 miljoen dosis Tamiflu in te slaan. Vanwege het dreigende gevaar van een grieppandemie. Tamiflu is een neuraminidase-remmer (zie Tabel 2). Het medicijn dient voorafgaand aan de besmetting ingenomen te worden en zorgt dan dat je minder lang en minder ziek wordt. Op dit moment is er in Nederland een voorraad voor 250 duizend mensen. Veel te weinig in het geval van een grieppandemie.

Virologen die zich met griep bezig houden zijn het erover eens dat de kans groot is dat het Aziatische vogelgriepvirus H5N1 zich mengt met een menselijk griepvirus. Als dat gebeurt kan er een nieuwe voor de mens dodelijke variant ontstaan. Op dit moment waart het H5N1 virus nog steeds rond in Azië waar het een slachting veroorzaakt onder het pluimvee. Ondanks dat de vogelgriepvariant slecht van vogel op mens springt is dat toch al 55 keer gebeurd. En 42 keer met dodelijke afloop. Het is nu ook al aangetoond dat het H5N1 van mens op mens over kan gaan ook al gebeurt dat nu nog maar sporadisch. Wetenschappers zeggen dat alle ingrediënten aanwezig zijn voor een nieuwe pandemie en beweren dat het slechts een kwestie van tijd is voordat die nieuwe dodelijke influenza A variant opduikt.

Dank gaat uit naar:

• dr Bram Palache van Solvay Pharmaceuticals in Weesp, die alle noodzakelijke literatuur en heeft verzorgd. drs Henk Venrooy, Biologie docent Maurick College, Vught, wordt bedankt voor het kritisch doornemen van de tekst.

• drs Arno van ‘t Hoog en drs Rinze Benedictus – redacteurs van Bionieuws voor hun bijdrage aan dit stuk

Literatuur

1. Jonatan S. Nguyen-Van-Tan, Alan W. Hampson,“The epidemiology and clinical impact of pandemic influenza”, Vaccine, 21,1762-1768,2003
2. http://www.med.sc.edu:85/mhunt/flu.htm Margaret Hunt, Virology chapter 13 “Influenza Virus”, pg. 1-9, Medical Microbiology, MBIM 650/720
3. The Flu (Engels overzichtsartikel)
4. Arno van ‘t Hoog, Frank Bierkenz, ‘Als de pest maar geen griep wordt’ thuis in vogel, varken en mens. Bionieuws nr.5, pag. 6, 2003
5. Rinze Benedictus, ‘Kans op supergriepvirus blijft onduidelijk’, Bionieuws nr. 8, pag 1, 2003.
6. Wim Köhler, Sander Voormolen, “Gelderse griep, wilde eendenpoep leidde tot uitbraak van klassieke vogelpest”, NRC Handelsblad (Wetenschap&Onderwijs) 8 maart, pag. 35, 2003.
7. Ron A.M. Fouchier, Albert D.M.E. Osterhaus Jan H. Brown, “animal influenza virus surveillance”, Vaccine, The Official Journal of the International Society for Vaccines (Elsenier Science Ltd.) Vol. 21, nr.16, 1 may 2003, 1754-1757 (special issue : Influenza)
8. Klaus Stöhr, “The Global Agenda on Influenza Surveillance and Control”, Vaccine, 21, 1744-1748, 2003.
9. D.M. Fleming, J.van der Velden, W.J. Paget, “The evolution of influenza surveillance in Europe and prospects for the next 10 years”, Vaccine 21, 1749-1753, 2003.
10. F.Ambrosch, D.S. Fredson, “Influenza vaccination in 29 countries. An update to 1997”, Pharmaeconomics,16 Suppl. 1, 47-54, 1947
11. G. A. Van Essen, A. M. Palache, E. Forleo, D.S. Fredson, “Influenza vaccination in 2000: recommendations and vaccine use in 50 developed and rapidly developing countries”, Vaccine, 21, 1780-1785, 2003.
12. Kristin L. Nichol, “The efficacy, effectiveness and cost-effectiveness of inactivated influenza virus vaccines”, Vaccine, 21, 1769-1775, 2003.
13. George Kemble, Harry Greenberg,“Novel generations of influenza vaccines”, Vaccine, 21, 1789-1795, 20003.
14. A. M. Palache, R. Brands, G. L. M. van Scharrenburg, “Immunogenicity and reactogenicity of influenza subunit vaccines produced in MDCK cell compared to vaccine from fertilized eggs. The Jounal of Infectious diseases, 176 (suppl 1) : S20-S23, 1997.
15. P. Conne, L. Gauthey, P. Vermet. P. Althaus, B. Que. J. U. Finkel, R. Glück S.J.Cryz, “Immunogrnicity of trivavent sub-unit versus virosome-formulated influenza vaccines in geriatic patients”, Vaccine, 15 (15) : 1675-1679, 1998.

Meer weten?

• De Grote Griepmeting
• Griep op wereldtournee (Kennislink dossier)

Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u mailen met:

• NIBI – Expertise Centrum Biologie