Gist maakt pijnstillers

Pijnstillers zijn belangrijke medicijnen in de westerse wereld, maar hun productie is voor een groot deel afhankelijk van de kweek van planten waaruit pijnstillende stoffen worden gewonnen. Wetenschappers van de Stanford School of Engineering maakten giststammen die suiker om kunnen zetten in zulke stoffen. Daarmee is de productie van pijnstillers in de toekomst niet langer afhankelijk van een goede plantenoogst.

14 augustus 2015

Ruim tien jaar geleden slaagden wetenschappers erin om bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) aan te zetten tot de productie van artemisininezuur, de werkzame stof uit het anti-malariamiddel artemisinine. Inmiddels wordt een derde van de wereldwijde vraag naar artemisinine gemaakt met behulp van gist. Dat succesverhaal was voor synthetisch biologe Christina Smolke de aanleiding om op zoek te gaan naar een giststam die pijnstillers kan maken.

Meest complexe synthese tot nu toe

De productie van pijnstillers, zoals morfine en andere opioïden is niet efficiënt. Het duurt soms meer dan een jaar om zo’n medicijn te maken. Werkzame stoffen worden gewonnen uit de opium papaver (Papaver somniferum). Die planten groeien op boerderijen in onder meer Europa en Australië. Na de oogst wordt het plantmateriaal bewerkt en getransporteerd naar de Verenigde Staten. In speciale laboratoria zuivert men de actieve moleculen uit het plantenmateriaal en stopt deze in een medicijn.

“Toen we hier tien jaar geleden mee begonnen, dachten veel deskundigen dat het onmogelijk zou zijn om gist zo aan te passen dat het de hele keten van boerderij naar fabriek kan vervangen”, vertelt Smolke in een persbericht. Haar publicatie in vakblad Science bewijst nu dat het wel kan, maar eenvoudig was het zeker niet. Waren destijds voor de productie van artemisinine slechts een handjevol genen nodig, om pijnstillers te kunnen maken moest de gist op 21 tot 23 plaatsen worden aangepast. Daarmee is het de meest complexe chemische synthese die tot nu toe werd uitgevoerd in gist.

Moeilijke omzetting

Smolke voegde genen toe van verschillende papaverplanten, de rat en de Pseudonomas bacterie. Al die nieuwe genen coderen voor enzymen die de gistcellen in staat stellen om suiker om te zetten in thebaïne, een belangrijke grondstof van veel pijnstillers, of de pijnstillende stof hydrocodon.

Smolke en haar team introduceerden genen van verschillende soorten planten (groen), de *Pseudonomas* bacterie (oranje) en de rat (paars). Daardoor zijn gistcellen in staat suiker om te zetten in thebaïne of hydrcodon.
Stephanie Galanie en Christina Smolke

Grootste uitdaging voor Smolke en haar team was de tussenstap waarbij de stof S-reticuline wordt omgezet in R-reticuline. Die omzetting markeert de start van de productie van pijnstillende stoffen. In de plant gaat die omzetting vanzelf, maar gist moet daarbij geholpen worden. Lang bleef onduidelijk welke enzymen een rol spelen bij die omzetting. Afgelopen juni rapporteerden twee onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar dat zij het betreffende enzym hadden gevonden. Het gen dat codeert voor dat enzym werd door Smolke gelijk toegevoegd aan de bibliotheek van de gistcellen.

Misbruik op de loer

De productie is nu op gang, maar is nog verre van optimaal. Smolke: “Op dit moment zou ongeveer 4400 gallon (ruim 16.000 liter, red.) aangepaste gist nodig zijn om één pilletje te maken.” Het spin-off bedrijf Antheia buigt zich nu over het opschalen van het proces.

Smolkes hoop is dat gist de productie van pijnstillers uiteindelijk gedeeltelijk over kan nemen, net zoals dat bij artemisinine is gebeurd. Duurt het nu nog een jaar om pijnstillers te produceren, met behulp van gist zou dat in een paar dagen kunnen. Bovendien is een proces met gist betrouwbaarder. Gist wordt gekweekt in gesloten reactoren en is daardoor minder gevoelig voor ziekten, plagen en de invloed van het klimaat dan de planten die nu voor pijnstillers zorgen.

Toch zijn er ook kanttekeningen te plaatsen bij het gebruik van gist. We maken al jaren bier, wijn en brood met behulp van gist. Hoe weten we zeker dat mensen straks niet hun eigen pijnstillers gaan maken? Het gevaar van misbruik ligt op de loer. Sterke pijnstillers zijn nu alleen verkrijgbaar op recept, omdat ze een verslavende werking kunnen hebben. Als iedereen straks zelf pijnstillers kan maken, valt die controle weg. Volgens Smolke hoeven we ons daarover geen zorgen te maken. Mocht de productie echt op gang komen, dan kunnen we ook een veiligheidsmechanisme inbouwen waardoor de gist alleen overleeft in een gecontroleerde laboratoriumomgeving.

Bron:

Stephanie Galanie e.a. Complete biosynthesis of opioids in yeast Science 10.1126, 13 augustus 2015 (online), doi:10.1126/science.aac9373

Reageer