Exon-skipping biedt Duchenne-patiënten hoop

Verminderde hart- en spierfunctie, problemen met de ademhaling, op je tiende in een rolstoel en op je dertigste in je sterfbed eindigen. Het klinkt als een nachtmerrie, maar voor duizenden patiënten met Duchenne Spierdystrofie is dit de harde werkelijkheid. Door deze ernstige spierziekte sterven jongens en mannen wereldwijd op relatief jonge leeftijd.

Bij de patiënten met deze erfelijke ziekte mist het eiwit dystrofine. Dit eiwit zorgt voor de stevigheid in spiervezels tijdens het samentrekken van de spieren. Zonder functionerend dystrofine zijn spiervezels veel gevoeliger voor schade en breken ze met grote snelheid af. Het gevolg is een snel dalende spierfunctionaliteit, waardoor zelfs het oppakken van een glas verandert in een haast onmogelijke opgave.

Typfoutje

De boosdoener? Het DMD-gen in het DNA dat codeert voor de aanmaak van dystrofine. Zie het DNA als een kookboek in een vreemde taal. Zijn vertaler mRNA maakt het aflezen van de stappen voor het bereiden van een gerecht mogelijk. Kok tRNA is nu in staat het werkplan te begrijpen en begint vervolgens enthousiast de juiste aminozuren aan te leveren die samen het eiwit dystrofine vormen.

In het DNA van patiënten met Duchenne zit echter een typfoutje. Dat kan een extra letter zijn of een andere letter dan bedoeld, maar in de meeste gevallen is er bij het typen een letter overgeslagen. Aangezien mRNA niet getraind is om deze fouten te herkennen of te herstellen, vormt zich een voor het tRNA onleesbare zin. De aanvoer van aminozuren stopt vroegtijdig, waardoor het uiteinde van het eiwit niet wordt gevormd. Het resultaat is een veel te kort en daardoor niet-functionerend dystrofine. Dit niet-functionerende eiwit wordt afgebroken.

Mogelijke oplossing

Een oplossing voor dit fatale probleem is een techniek genaamd ‘exon-skipping’. Hierbij wordt het onleesbare deel van het mRNA afgedekt, waardoor er een deel van de aminozuren waaruit het eiwit bestaat kan worden overgeslagen. Om te begrijpen hoe dat kan nemen we het volgende fragment uit een recept voor champignonsoep als voorbeeld.

1. [Verwarm] [het] [water] [en] [voeg] [vervolgens] [bouillon] [en] [champignons] [toe] [STOP]

Normaal gen zonder mutatie: Wie deze zin leest en de instructies juist opvolgt, heeft als resultaat een perfecte soep.

2. [Verwarm] [het] [water] [en] [voeg] [verlgens] [blln] [STOP]

Gen van patiënten met Duchenne: Zit er echter een mutatie (foutje) in het DNA, zoals bij patiënten met Duchenne het geval is, dan ontstaat er een heel andere zin. De kok die dit recept moet volgen, heeft een probleem. Alleen de eerste stap kan hij uitvoeren, maar de rest is onleesbaar. Hij blijft achter met warm water.

3. [Verwarm] [het] [water] [en] [voeg] [champignons] [toe] [STOP]

Exon-skipping: Het gemuteerde deel wordt overgeslagen. De ontstane soep is een beetje smakeloos, maar de essentiële ingrediënten zijn aanwezig.
Net als in de zin uit het recept voor champignonsoep, bevinden bij dystrofine de belangrijkste onderdelen zich aan het begin en aan het einde. Als een stukje in het midden van het eiwit ontbreekt, functioneert dystrofine nog wel gedeeltelijk. Van de toenemende spierzwakte die kenmerkend is voor patiënten met Duchenne, is dan nog steeds sprake, maar dit gaat nu veel langzamer. Er kan tot wel 75 procent van het midden van het eiwit verwijderd worden, voordat het eiwit niet meer functioneert.

Onderzoeksresultaten met exon-skipping zijn veelbelovend. Meerdere experimenten in cellen in een kweekschaaltje tonen aan dat er met deze methode gedeeltelijk functionerend dystrofine ontstaat. Het concept klinkt dus zeer hoopgevend, maar helaas duurt de ontwikkeling van een geneesmiddel gemiddeld al snel tientallen jaren – zo ook deze methode. Gelukkig zijn veel onderzoekers hard bezig om alle aanwezige obstakels zo snel mogelijk uit de weg te ruimen. Voorlopig zullen Duchenne-patiënten het echter nog moeten doen met ‘warm water’ in plaats van champignonsoep.