Even de vuile vaten doen. Verstopte bloedvaten voorkomen door afvoer van cholesterol te stimuleren

Zonder cholesterol kunnen we niet leven, maar te veel is ook weer niet goed. Het hoopt zich op in de bloedvaten en zorgt daar voor levensbedreigende verstoppingen. Daar moet iets op te vinden zijn, aldus hoogleraar Cardiovasculaire en metabole therapieën Miranda van Eck. Zij denkt aan een ‘vaatwastablet’ om de boel flink op te schonen.

21 september 2015

Reclamespotjes over afwasmiddelen en vaatwastabletten kunnen de meeste mensen gestolen worden. Maar professor Miranda van Eck (Universiteit Leiden) durft hardop te dromen over vaatwastabletten. Niet dat ze wakker ligt van aangekoekte ovenschalen, maar wel van dichtgeslibde bloedvaten. Ook hier vormen hardnekkige, vette klonten de uitdaging. Van Eck wil onze vuile vaten weer stralend fris krijgen.

Volgens cijfers van de Hartstichting sterven er in Nederland dagelijks 57 vrouwen en 50 mannen aan hart- en vaatziekten, zoals een hartinfarct of een beroerte. In veel gevallen is atherosclerose, ‘aderverkalking’ in de volksmond, de oorzaak van de problemen.
Dit is een ziekteproces waarbij een vettige aanslag zich ophoopt aan de binnenkant van de slagaders. Deze aanslag noemen we een atherosclerotische plaque.

Die vettige aanslag ontstaat door cholesterol, dat ons bloed van nature bevat. Cholesterol is een belangrijke bouwsteen voor verschillende hormonen en het zorgt ervoor dat de celmembranen soepel blijven. In het bloed wordt het cholesterol vervoerd door twee soorten deeltjes: LDL (lage dichtheid lipoproteïne), in de volksmond bekend als het ‘slechte’ cholesterol en HDL (hoge dichtheid lipoproteïne), ofwel het ‘goede’ cholesterol. Het is inmmiddels onomstotelijk aangetoond dat een hoog LDL-cholesterolgehalte in ons bloed de kans op de vorming van een atherosclerotische plaque flink verhoogt.

Hoe veroorzaakt LDL de ontwikkeling van een plaque?
“LDL kan de bloedvatwand binnendringen. Ons immuunsysteem reageert op LDL zoals het bij een gevaarlijke indringer doet: het zorgt voor een ontstekingsreactie. De opruimcellen van ons immuunsysteem, de macrofagen, worden vervolgens door bepaalde signalen aangespoord om ook de bloedvatwand binnen te gaan en het LDL op te ruimen. De macrofaag breekt het LDL-deeltje af en daardoor komt het cholesterol vrij. Dat is normaal gesproken geen probleem. Sterker nog: vrij cholesterol is belangrijk voor de soeplheid van het celmembraan. Maar te veel vrij cholesterol is gevaarlijk voor de cel. Als er heel veel van is, slaat een macrofaag het daarom tijdelijk op in speciale vetdruppeltjes in het cytosol, het vocht in de cel.”

“Maar bij een continue hoge aanvoer van LDL vanuit het bloed raakt het systeem overbelast. De macrofagen raken overvol met vetbolletjes en kunnen daardoor nauwelijks meer bewegen. Bovendien gaan ze signalen uitsturen om nog meer macrofagen aan te trekken. Het gevolg is dat er een flinke hoop met cholesterol-beladen macrofagen ontstaat in de bloedvatwand. Dit is het eerste stadium van de vorming van een atherosclerotische plaque. Gaandeweg wordt de plaque een ondoordringbare, harde klomp waardoor de bloedvatwand begint te verstijven. Het gevaar van een plaque is dat deze zo groot wordt dat er onvoldoende bloed naar het achterliggende weefsel kan stromen. Een ander gevaar is dat de plaque scheurt en er zich bovenop de plaque een bloedstolsel of thrombus vormt dat losraakt en acuut het bloedvat verstopt. Gebeurt dit in een slagader van het hart, dan is een hartinfarct het gevolg.”

De ontwikkeling van een atherosclerotische plaque wordt hier weergegeven. — De ontwikkeling van een atherosclerotische plaque. Cholesterol en macrofagen nestelen zich net onder de binnenste cellaag in het bloedvat. De continue aanvoer van cholesterol en opgeroepen macrofagen zorgen voor een gestage groei van de verstopping. Rechts drie mogelijke gevolgen van een plaque. Boven: een vernauwing, waardoor het achterliggende weefsel een zuurstoftekort krijgt. Midden: op de plaque vormt zich een ‘korstje’ (thrombus) dat kan losschieten waardoor trombose ontstaat. Onder: de druk van de plaque en de verstijving in de bloedvatwand leiden tot een scheur, ofwel een aneurysme.
Wikimedia Commons, Npatchett via CC BY-SA 4.0

Dus het klopt dat LDL slecht is voor ons?
“Ja, maar er is meer aan de hand dan alleen een teveel aan LDL. Het gaat om de verhouding tussen LDL en HDL. Er zijn studies die hebben aangetoond dat als je een laag HDL cholesterolgehalte in het bloed hebt, je ook een verhoogd risico hebt op de ontwikkeling van atherosclerose. HDL beschermt de macrofagen door het overschot aan cholesterol af te voeren. Daarvoor is echter nog een tussenstap nodig. In het celmembraan zitten allemaal verschillende eiwitten, waaronder transportereiwitten die ervoor zorgen dat stoffen naar binnen en naar buiten worden gepompt. Ook voor cholesterol heeft een macrofaag speciale pompen en normaal gesproken pompen die het cholesterol uit het membraan naar buiten. Het HDL neemt het cholesterol op en vervoert het naar de lever. Vanuit daar gaat het naar de gal en uiteindelijk verlaat cholesterol via de ontlasting het lichaam.”

“Belangrijke voorwaarde voor de beschermende functie van HDL is dat je macrofagen voldoende pompcapaciteit hebben in hun membranen. Zonder de juiste transportereiwitten heb je ook een probleem. Ons onderzoek richt zich onder andere op deze transportereiwitten, in het bijzonder op het eiwit ABCA1, één van de krachtigste cholesterolpompen. Hoe belangrijk dit eiwit is weten we onder meer via een zeldzame aandoening, de ziekte van Tangier. Mensen met deze ziekte missen het gen voor ABCA1 en zijn daardoor nauwelijks in staat cholesterol af te voeren.”

Doorsnede van het begin van de grote lichaamsslagader van een muis met daarin een atherosclerotische plaque. Weergegeven in het rood en blauw. — Doorsnede van het begin van de grote lichaamsslagader van een muis met daarin een atherosclerotische plaque. Dit monster is gekleurd met de Masson Trichrome methode. In het blauw zien we het bindweefsel van de bloedvatwand. Daarbinnen zit de atherosclerotische plaque. De lichtroze cellen met de rode stipjes, de celkernen, zijn de macrofaag schuimcellen in de plaque. In het midden van de plaque is tussen de roze schuimcellen wat blauwkleuring te zien. Dit is bindweefselvorming in de plaque dat de plaque stabiliteit geeft. Het witte deel tussen de schuimcellen en het blauwe bindweefsel van de bloedvatwand is een gedeelte van de plaque waar de oorspronkelijke schuimcellen zijn doodgegaan. Langzaamaan duwt zo’n groeiende plaque de slagader steeds verder dicht.Leiden Amsterdam Center for Drug Research

En welke rol speelt dit in jouw idee voor een ‘vaatwastablet’?
“Mijn idee is om de afvoer van cholesterol uit de macrofaag te stimuleren en daarvoor zijn twee manieren. Je kunt zorgen dat er meer en harder wordt gepompt en dat er betere afvoermogelijkheden zijn. Dat betekent dat je meer en vooral krachtigere transporterseiwitten nodig hebt en meer HDL, dat het uit de macrofaag gepompte cholesterol als een soort vrachtwagen naar de lever brengt. Aan dat laatste wordt al veel gewerkt, maar mijn plan richt zich vooral op het direct stimuleren van de cholesterolpompen in de macrofagen.”

“Eén van de mogelijkheden die wij nu onderzoeken is een agonist [een stof die een bepaalde werking stimuleert, red.] van de zogeheten Liver-X receptor. Deze receptor stimuleert op zijn beurt de aanmaak van het krachtige pompeiwit in de macrofaag, waardoor die meer cholesterol gaat uitscheiden. Helaas leidt het ook tot een sterke vervetting van de lever. Dat hebben we nu opgelost door deze stof in liposomen, vetbolletjes, te verpakken. Hierdoor wordt het middel alleen opgenomen door de macrofagen en niet meer door de lever. We zijn nog lang niet zo ver, maar stel dat je een dergelijk middel kunt injecteren waardoor je de bloedvaten flink kunt opschonen. Dan heb je in feite een vaatwastablet.”

Kun je de plaque ook op andere manieren proberen af te breken?
“De ontwikkeling van atherosclerose is een ontspoorde beschermingsreactie, maar het lichaam heeft geen mechanisme om dit weer te verhelpen. We weten uit experimenten dat onder de juiste omstandigheden het aantal macrofagen in een plaque kan afnemen, maar we weten niet precies wat er met ze gebeurt. Gaan ze dood of gaan ze ergens anders heen? We weten dat in een plaque ook macrofagen sterven, maar dat levert weer allemaal stress-signalen op, waardoor er nog meer macrofagen op af komen. Dit moet je dus voorkomen. Wij gaan daarom onderzoeken welke processen in een macrofaag ervoor zorgen dat deze de plaque verlaat.”

Aangekleurde opname van een doorsnede van een slagader die voor nog slechts 25 procent geopend is. Het grillig gevormde middenstuk is de groeiende plaque.
Wikimedia Commons

“De moeilijkheid blijft dat in een vergevorderd stadium van atherosclerose de plaque een heel complex en ondoordringbaar geheel is geworden. Het begint heel eenvoudig als een klompje macrofagen vol vetbolletjes, maar gaandeweg ontstaat daar een beschermend bindweefselkapje omheen waardoor de plaque alleen nog maar moeilijker afbreekbaar en bereikbaar wordt. Er is dus nog veel onderzoek nodig.”