'DNA schrijven en uitlezen is verslavend'

Bent u nog steeds verbijsterd over de snelheid waarmee het sequencen van genomen vooruitgang boekt?
“Ja en nee. Tientallen jaren geleden ben ik gewend geraakt aan die exponentiële verandering. Ik neem het voor lief. Maar ik weet ook dat we tijd, creativiteit en geld moeten investeren om die vooruitgang te behouden. Sinds de jaren tachtig hebben we het lezen van DNA met een factor drie miljoen verbeterd. Het synthetiseren ervan zelfs een miljard keer. Het is geweldig en inspirerend, maar je raakt er ook aan gewend. Het is verslavend.”

Met welk doel knutselt u over het algemeen aan het genoom van een organisme?
“Bijna alle projecten in mijn lab voldoen aan drie eisen: het is fundamenteel onderzoek gedreven door nieuwsgierigheid, het heeft een impact op de bestaande technologie van minstens een factor tien, en het moet gunstige toepassingen voor de maatschappij hebben. Er zijn zoveel onderzoeksprojecten te bedenken, het is de moeite waard om even te reflecteren op die drie componenten. Ik ben erg nieuwsgierig, maar ook geïnteresseerd in exploitatie van onderzoek om onze manier van leven te verbeteren.”

Denkt u dat we een definitie van leven nodig hebben om kunstmatige micro-organismen te maken en gebruiken?
“Ik denk dat synthetische biologie niet beperkt wordt door definities; als synthetisch biologen schrijven we feitelijk pragmatische doelen. We willen malaria elimineren, of een bepaalde chemische stof fabriceren tegen tien keer minder kosten. Die doelen vereisen geen definities van leven. Net zo min als dat voor het bouwen van een robot een definitie nodig is van een computer.”

“Ik zie leven als iets dat complex is en zich verdubbelt. Het is zo moeilijk om consensus te vinden omdat teveel mensen zwart-wit denken: ‘dit is dood’ en ‘dit is levend’. Maar het probleem zit niet in classificatie, het is een kwestie van kwantificatie. Leven is op een schaal te plaatsen. Iets kan een beetje levend zijn. Of gedeeltelijk dood. Hoe complexer iets is en hoe meer het repliceert, hoe meer levend.”

Uw lab heeft de bekende darmbacterie E. coli resistent gemaakt tegen alle virussen. Hoe lukte dit?
“Er zijn verschillende manieren om een cel resistent te maken. De eerste is voorkomen dat een virus de cel binnenkomt. Het probleem is dat je dan alle receptoren die virussen gebruiken om binnen te komen moet uitschakelen. Dat gaat niet, want sommige receptoren zijn essentieel voor cellen om te functioneren. Onze strategie is om het virus tegen te houden zodra het in de cel is binnengedrongen. Om eiwitten te maken is een virus afhankelijk van de machinerie van de cel. Dat geldt voor alle typen virussen: ze brengen geen eigen machinerie mee en hebben sterke verwachtingen van hun gastheer. Door de genetische code van de cel te veranderen kan het virus de machinerie niet kapen. We kunnen een cel maken die honderd procent resistent is tegen alle virussen. Zelfs tegen virussen die nu nog niet bestaan. Dat is tenminste onze hypothese, die we nu testen.”

Zou je mensen en dieren ook resistent kunnen maken tegen alle virussen?
“Ja. De genetische strategie is volledig algemeen en het zou moeten werken in elke soort. We zijn begonnen met een industrieel micro-organisme dat vaak geïnfecteerd raakt door een virus. Terwijl we dit project afronden, zijn we vast gaan uitbreiden naar planten en dieren die van belang zijn voor de industrie, landbouw of geneeskunde. Het helpt een groot probleem op te lossen. In de farmaceutische industrie zijn er grote verliezen doordat virussen terechtkomen in de dierlijke cellen die medicijnen maken.”

Wat is in uw ogen de beste strategie om te voorkomen dat genetisch gemodificeerde of synthetische micro-organismen ontsnappen uit het lab en in het milieu terechtkomen?
“Regels van de National Institutes of Health (NIH) vereisen dat niet meer dan één per honderd miljoen organismen ontsnapt. Wij demonstreerden recent een methode waarbij het ontsnappingsniveau nul in een triljoen is, waarschijnlijk nog veel minder. De methode waar het om gaat, gebruikt aminozuren die niet in de natuur voorkomen. Micro-organismen zijn afhankelijk van aminozuren om te overleven. Standaard aminozuren vind je in het wild, synthetische aminozuren kunnen alleen gemaakt worden door organische synthese in het lab. Door het organisme afhankelijk te maken van synthetische aminozuren kan het buiten het lab niet overleven. Voor zover ik weet is ons werk momenteel het enige dat aan de NIH-veiligheidseisen voldoet.”

De populaire techniek Crispr, dat het genoom van een cel op de gewenste locatie kan knippen om genen te verwijderen of toe te voegen, staat de laatste jaren flink in de belangstelling. Wat vindt u ervan?
“Crispr omvat technieken voor het lezen, schrijven en bewerken van genomen. Het wordt nu op een grote hoop gegooid met het nieuwe label. Wat we hier vieren is een heel cluster aan technologieën waar mensen voorheen geen aandacht aan besteedden. En ineens zagen ze alle mogelijkheden tegelijk en om het te simplificeren kreeg het geheel een coole naam. Crispr is geen bijzonder goed systeem als je ‘het bewerken van DNA’ definieert als precieze uitwisseling van stukjes DNA. Crispr is goed in DNA verwoesten en alles door de war gooien. Voor het maken van een subtiele ruil zijn systemen als recombinases beter. In tegenstelling tot Crispr maken recombinases geen dubbelstrengs maar enkelstrengs breuken in het DNA. Dubbelstrengs breuken zijn werkelijk een probleem als je DNA heel precies wil bewerken.”

U gebruikt het systeem toch ook in uw onderzoek?
“Wat de beste bewerker is, hangt af van je doel. Heb je een ‘beuk-mechanisme’ nodig of een precieze bewerker? Uiteindelijk is Crispr slechts één systeem in een serie aan technologieën. Net zoals de populaire T-ford begin twintigste eeuw niet de eerste auto was en ook niet de laatste. Het model werd bejubeld, maar het succes was tijdelijk. Zo moeten we ook denken over technieken als Crispr.”

U zegt dat het schrijven van genomen, oftewel synthetische biologie, en het lezen ervan (sequencing) in elkaar overgaan. Kunt u dat uitleggen?
“Het lezen en schrijven van genomen is met elkaar vervlochten en niet genoeg mensen realiseren zich dat. Door routinematig te sequencen doe je ontdekkingen. Je zoekt tussen de letters en oogst DNA-gadgets en -widgets. Crispr is bijvoorbeeld ontdekt door sequencing. Wat dat betreft staat de synthetische biologie flink in de schuld bij sequencing.”

“Als je een genoom sequencet, weet je niet wat het allemaal doet zonder het te testen. Om genomen te testen moet je variaties aanbrengen in de DNA-lettervolgorde en kijken wat er gebeurt. Dan ben je ineens bezig op het terrein van synthese. Voor de mensen die zien dat het lezen en synthetiseren van genomen van elkaar afhankelijk zijn, is innoveren makkelijker.”