Chemische schakelaar in de afweer

We leven in een vijandige omgeving. Schadelijke bacteriën, virussen en schimmels liggen altijd op de loer. Het immuunsysteem test daarom doorlopend alles wat het lichaam binnenkomt. Het eerst komen de antigeen presenterende cellen (APC) in actie. De term ‘antigeen’ is een afgeleide van het Engelse antigen, dat weer staat voor antibody generator – een stof die de antilichamen (afweerstoffen) van het immuunsysteem activeert. De APCs knippen lichaamsvreemde eiwitten in stukjes en presenteren deze stukjes op het major histocompatibility complex (MHC), een systeem dat uit meerdere eiwitten bestaat. Als het stukje eiwit niet lichaamseigen is, dan kunnen killer-T-cellen worden geactiveerd om de zaak op te ruimen.

Het presenteren van eiwitfragmenten op MHCs is dus essentieel om te zorgen dat bedreigingen onschadelijk worden gemaakt. Dat geldt voor bacteriën, maar ook voor gevaar van binnenuit, zoals beschadigde cellen die mogelijk uitgroeien tot tumoren en cellen waarin virussen zich verstoppen. “Maar hoe een eiwitfragment nou precies van deze zieke cellen op het MHC terechtkomt weten we eigenlijk nog niet”, zegt Sander van Kasteren, Assistant Professor Bio-organische Synthese aan de Universiteit Leiden. “Veel onderzoekers gebruiken modelfragmenten waar een fluorescerend eiwit aan is gekoppeld om zo de route van APC naar MHC te volgen. Maar zo’n eiwit is groot en het is nog maar de vraag hoe realistisch het beeld is dat je hiermee krijgt.”

Van Kasteren koos ook voor een azide om aan het eiwitfragment te koppelen. “Zo’n extra chemische groep zie je goed terug in je analyses en daarmee dachten we een veel beter beeld te krijgen van hoe een eiwitfragment alle routes doorloopt van APC naar MHC. Althans, dat was ons idee. We veronderstelden dat de kleine chemische groep geen invloed zou hebben op het proces van killer cell activatie.”

Onzichtbaar

De verbazing was dan ook groot toen de T-cellen het bioorthogonale stukje totaal niet meer herkenden. “Het was alsof het scherm op zwart ging. Het immuunsysteem leek uitgeschakeld en ons fragment was onzichtbaar geworden. Terwijl het maar een aanpassing van twee atomen was.”

De opzet leek mislukt. Maar de verdwijning zette Van Kasteren juist extra aan het denken. “Konden we het immuunsysteem ook weer aanzetten als we de azide groep zouden aanpassen?” Hij haalde een chemische reactie uit 1919 (!) uit de kast: de Staudinger-reductie. Met deze reactie wordt een azide (N₃) omgezet in een amine (-NH₂). En aminegroepen zijn natuurlijke onderdelen van eiwitten en dus heel vertrouwd voor het immuunsysteem. Nu pakte het plan wel goed uit. Na de omzetting was het fragment meteen weer zichtbaar en het immuunsysteem kwam in actie. “We hebben hiermee een soort schakelaar ontdekt. Door een eiwitfragment chemisch aan te passen kun je het immuunsysteem aan of uitzetten.”