Baby op bestelling: droom of nachtmerrie?

Wij bestaan voornamelijk uit somatische cellen, ofwel lichaamscellen. In de kern van al deze cellen zit ons erfelijk materiaal, het genoom, in de vorm van een dubbele set chromosomen. De helft van deze chromosomen komt oorspronkelijk van de vader (de paternale chromosomen), de andere helft van de moeder (de maternale chromosomen).

22 juni 2016

Naast lichaamscellen zijn er ook nog voortplantingscellen of geslachtscellen. Deze cellen zijn bijzonder doordat ze een speciale celdeling kunnen ondergaan, de meiose, waarbij er uiteindelijk geslachtscellen ontstaan die slechts een enkele set chromosomen bevatten. Tijdens de bevruchting, bij de mens van een eicel door een zaadcel, komen twee enkele sets van chromosomen bij elkaar en wordt de eerste cel van een uniek nieuw mens gevormd, de zygote. Uit deze zygote ontstaan alle cellen die later het complete menselijk lichaam gaan vormen.

Beginnen in een petrischaaltje

Tijdens een in-vitro-fertilisatie-behandeling (IVF), een bevruchting in het laboratorium, ontstaat de zygote in een petrischaaltje. Dit heeft tot gevolg dat het mogelijk is iets met de zygote te doen voordat het teruggeplaatst wordt in de baarmoeder. Deze mogelijkheid is het afgelopen jaar binnen bereik gekomen door de ontwikkeling van een nieuwe techniek, het CRISPR/Cas9-systeem, waarmee het in principe mogelijk is elk gen binnen het genoom specifiek te veranderen. Vooralsnog is het in de meeste landen, waaronder Nederland, verboden om het menselijk genoom zodanig aan te passen dat deze verandering doorgegeven kan worden aan het nageslacht (kiembaanmodificatie). Maar technisch gezien is het mogelijk om met CRISPR/Cas9 het genoom van een zygote aan te passen. Omdat uit de zygote alle cellen zullen ontstaan, inclusief de voortplantingscellen, zal deze aanpassing niet alleen aanwezig zijn in het kind maar in potentie ook in het eventueel toekomstige nageslacht van dit kind.

In 2015 is het een Chinees laboratorium inderdaad gelukt om het gen HBB dat codeert voor beta-globine, in menselijke zygoten te veranderen. In theorie zou deze methode dus gebruikt kunnen worden om te voorkomen dat IVF-kinderen geboren worden met de bloedziekte beta-thalassemie, een erfelijke ziekte die veroorzaakt wordt door een mutatie van dit gen. In de praktijk bleek de methode echter erg inefficiënt; niet alle cellen van de zich verder ontwikkelende embryo’s bleken bijvoorbeeld het correct aangepaste gen te hebben en er werden ongewenste mutaties in andere genen (off-target-effecten) gevonden. Voor deze studie zijn uitsluitend zygoten gebruikt die genetisch abnormaal waren en niet voor terugplaatsing in aanmerking kwamen. Er zijn dus geen genetisch gemodificeerde kinderen geboren. Desondanks heeft de publicatie van dit artikel voor veel opschudding gezorgd en een wereldwijde discussie op gang gebracht over de ethische bezwaren die aan deze nieuwe techniek kleven.

Sommige wetenschappers, politici en ethici roepen op tot een voorlopige ban (moratorium) op kiembaanmodificatie terwijl anderen suggereren dit selectief toe te staan voor medische redenen, bijvoorbeeld voor het herstellen van mutaties die zorgen voor zeer ernstige erfelijke aandoeningen. In februari 2016 heeft het Britse parlement toestemming gegeven om het genoom van humane embryo’s te veranderen voor onderzoeksdoeleinden. De technieken om het genoom van het menselijk nageslacht blijvend aan te kunnen passen, zullen zich dus verder blijven ontwikkelen.

Een eicel wordt bevrucht door injectie van een spermacel.
123RF, Biowetenschappen en maatschappij

Spermastamcellen aanpassen

Naast zygoten is het ook mogelijk geslachtscellen aan te passen. De spermatogoniale stamcellen (spermastamcellen) van de man vormen hiervoor een uitstekende kandidaat. Deze stamcellen zorgen er normaal gesproken voor dat een vruchtbare man tot op hoge leeftijd tegen de duizend zaadcellen per seconde kan blijven produceren. Omdat ze ook in een laboratorium gekweekt kunnen worden, zijn spermastamcellen uitstekend geschikt om met CRISPR/Cas9 een erfelijke ziekte te genezen. Dit biedt tevens de mogelijkheid om uitgebreid te screenen op de gewenste genetische modificatie en de afwezigheid van off-target-effecten alvorens er een goede cel uit te pikken om mee verder te gaan. Dit in tegenstelling tot het gebruik van een enkele zygote of eventueel de eicellen (oocyten) van de vrouw. Op deze manier is het bijvoorbeeld al gelukt om een mutatie die zorgt voor een ernstige vorm van staar (cataract) zonder meetbare bijeffecten te herstellen in spermastamcellen van muizen. Na transplantatie naar de teelbal van een volwassenen muis vormden de genetisch gemodificeerde spermastamcellen weer gezonde zaadcellen voor nageslacht zonder staar. Ook is er een techniek in ontwikkeling die lichaamscellen kan omvormen tot geslachtscellen.

Dit is in principe mogelijk door lichaamscellen, bijvoorbeeld huidcellen, in het laboratorium eerst terug te vormen tot geïnduceerd pluripotente stamcellen (iPS-cellen) waarna het in principe mogelijk is ze te differentiëren tot geslachtscellen waarmee nageslacht verwekt kan worden. Alvorens ze te laten differentiëren tot geslachtscellen zou je deze pluripotente stamcellen genetisch kunnen modificeren met CRISPR/Cas9 om uiteindelijk genetisch gemodificeerde geslachtscellen te krijgen. Hierbij moet gezegd worden dat het nog niet gelukt is om menselijke spermastamcellen genetisch te modificeren of om menselijke pluripotente stamcellen, zelfs zonder CRISPR/Cas9, om te vormen tot rijpe geslachtscellen. Al deze nieuwe methoden moeten nog verder ontwikkeld worden en een mogelijke klinische toepassing is vooralsnog toekomstmuziek.

Graag zonder erfelijke ziekte

Van al deze methoden is het uiteindelijke resultaat een genetisch gemodificeerd embryo. De grote vraag is nu – ervan uitgaande dat de technische problemen opgelost kunnen worden – met welk doel we embryo’s genetisch willen of mogen gaan modificeren. Het beantwoorden van deze vraag is aan ons als maatschappij.

Een doel zou kunnen zijn het herstellen van mutaties die zorgen voor mono-genetische ziekten zoals taaislijmziekte (cystic fibrosis), de bloedziekte beta-thalassemie of de ziekte van Huntington. Ook wordt gedacht aan het herstellen van een mutatie in het borstkankergen BRCA1. Op zich is overerving van deze ziekten nu al te voorkomen door middel van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), waarbij één cel van een pre-implantatie-embryo wordt afgenomen en gediagnosticeerd op aanwezigheid van een mogelijke mutatie. Alleen embryo’s waarin de mutatie niet aanwezig blijkt, komen in aanmerking voor terugplaatsing in de baarmoeder. Alle andere embryo’s zijn over. Als het bijvoorbeeld zou lukken om een mutatie in spermastamcellen te herstellen kan een stel gezonde kinderen krijgen zonder IVF-behandeling en ontstaan er geen restembryo’s. De vraag is dus wat erger is: de kans dat een kind een erfelijke ziekte erft, het niet gebruiken van waardevolle menselijke embryo’s of het genetisch modificeren? Een andere vraag is welke ziekten ernstig genoeg zijn om hiervoor in aanmerking te kunnen komen. Of zelfs, wanneer is iets een ziekte? Is bijvoorbeeld kaalheid een ziekte of een eigenschap?

Een ander doel zou het aanpassen van genen kunnen zijn om zo het kind bepaalde eigenschappen mee te kunnen geven. Hierbij zou je kunnen denken aan fysieke en uiterlijke kenmerken, maar ook aan karakter of intelligentie. Alhoewel dit nog niet onderzocht is, zouden de meeste mensen dit waarschijnlijk een ongewenste ontwikkeling vinden. Voorlopig is het echter nog niet bekend welke combinaties van waarschijnlijk zeer vele genen verantwoordelijk zijn voor de uiting van de meeste van dit soort menselijke eigenschappen. Daarbij komt ook nog de niet te onderschatten invloed van de omgeving. De maatschappelijke discussie zal zich voorlopig dan ook vooral richten op het meer haalbare doel om zeer ernstige mono-genetische ziekten op genniveau aan te kunnen pakken.

CRISPR-Cas9: een precisieschaar voor genetische modificatie

Al sinds de jaren zeventig is het mogelijk eencelligen, planten en zelfs hele dieren (bijvoorbeeld de stier Herman) genetisch te veranderen met recombinant-DNA-technieken. Alleen wist men van tevoren niet waar bijvoorbeeld een nieuw stukje DNA in het genoom terechtkwam, waardoor het ook onbedoeld genen kon uitschakelen. Een beetje zoals in een tekstdocument blindelings een woord veranderen in de hoop een tikfout eruit te halen, maar ondertussen een nieuwe te maken.

Dit is veranderd sinds de ontdekking en ontwikkeling van het CRISPR-Cas9-systeem, een methode om heel gericht en specifiek DNA te veranderen. Het systeem is inmiddels alom geprezen als de lang gehoopte doorbraak in de biotechnologie sinds tijden. Het is nu niet alleen mogelijk woorden te verwijderen of nieuwe woorden toe te voegen maar ook heel precies met de zoek- en vervangfunctie een tikfout te verbeteren.

Het CRISPR-systeem, de afkorting voor clustered regularly interspaced short palindromic repeats, is ongeveer twintig jaar geleden ontdekt in bacteriën waar men stukjes palindromisch DNA aantrof dat zich steeds herhaalde. Het bleek onderdeel van het bacteriële verdedigingssysteem tegen bacteriofagen, de virussen die specifiek bacteriën aanvallen. De toevoeging Cas slaat op de bijbehorende Cas-genen (CRISPR-associated genes). Deze genen coderen voor enzymen die DNA afwikkelen en knippen. Het bijzondere was dat het knip-enzym Cas9 geen onderscheid maakt tussen het DNA van een bacteriofaag, schimmel, plant, dier of mens en dus universeel inzetbaar bleek.

Sindsdien is het CRISPR/Cas-systeem razendsnel verder ontwikkeld en uitgegroeid tot een van de populairste genetische technieken om DNA te veranderen (genome-editing). Met het CRISPR-Cas9-systeem is het in principe mogelijk om elk gen binnen het genoom specifiek stil te leggen, te repareren, weg te knippen en nieuwe genen toe te voegen. Het werkt heel eenvoudig met het knip-enzym Cas9 en een synthetisch RNA als wegwijzer dat complementair is aan de juiste knipplek De onderzoeker hoeft alleen maar aan te geven waar wat moet gebeuren en de cel doet zelf de rest. Gen-bewerking is hiermee enorm eenvoudig, goedkoop, snel en efficiënt geworden. Het is al gelukt om humane immuun- en stamcellen te modificeren.